长期以来，自闭症谱系障碍（ASD）的干预多集中于儿童早期发育阶段，而针对成人自闭症核心症状的快速药物治疗几乎是一片空白。一项由加州大学洛杉矶分校（UCLA）大卫·格芬医学院完成的研究彻底打破了这一认知：一种单次给药的小分子化合物在数小时内便显著逆转了成年小鼠的社交缺陷和重复刻板行为，为成人自闭症的即时症状干预提供了全新的神经生物学靶点。该研究于2026年7月25日发表在《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）上。
“数小时见效”的惊人药效
研究团队使用的是一种代号为UCLA-937的苯并二氮杂䓬类衍生物，其作用靶点为前额叶皮层中负责抑制性突触传递的α5-GABAA受体。实验选用了Shank3基因敲除的成年小鼠模型，这类小鼠表现出人类自闭症的核心表型——显著的社交回避、僵硬的刻板行为以及异常的超声波发声。在给药后仅 2小时，接受腹腔注射UCLA-937（1 mg/kg）的Shank3-/-小鼠在三箱社交测试中，与陌生小鼠的互动时间 从基线的32±5秒提升至78±9秒 (p<0.001)，增幅超过140%，几乎达到野生型水平。与此同时，在旷场实验中，小鼠的重复性理毛行为次数 从26.3±4.1次/10分钟骤降至5.2±1.8次 (p<0.0001)，削幅达80%。
这种惊人的快速起效与传统抗抑郁药或抗精神病药需数周才显效形成鲜明对比。更令人振奋的是，单次剂量的治疗效果可持续 48小时以上，且未观察到明显的镇静或运动协调障碍。领衔作者、UCLA神经科学教授Jonathan Kipnis博士指出：“我们最初都不敢相信数据——成年大脑的电路居然保留着如此强烈的快速重塑能力。这迫使我们必须重新思考自闭症神经回路障碍的核心性质。”
突触可塑性：从“罢工”到“复工”的分子开关
为何成年大脑仍能如此迅速地对一次化学刺激做出反应？谜底藏在抑制性突触的可塑性上。研究团队通过全细胞膜片钳记录发现，Shank3敲除小鼠前额叶皮层锥体神经元的抑制性突触后电流（IPSC）频率显著低于野生型，提示抑制性突触传输的长期缺陷。而 UCLA-937 作为α5-GABAA受体的正向变构调节剂，并非单纯增强剩余的抑制信号，而是通过 激活下游Rac1-PAK-LIMK信号通路，促使原本因Shank3缺失而“沉默”的抑制性突触在 数分钟内 重新组装功能性突触后支架蛋白。
论文共同第一作者、神经药理学家李孟桥博士解释：“可以把它想象成给罢工的交通信号灯通电——药物不是新建道路，而是恢复了现有但失灵的抑制性信号网络。当抑制性信号及时‘踩刹车’，负责社交决策的神经元集群便能从过度兴奋的混乱中恢复有序的信息处理。”采用双光子成像，团队直接观察到给药后前额叶皮层第2/3层锥体神经元树突棘上 V型GABA能突触的密度在3小时内增加近40%，并伴随行为改善。
从小鼠到人类：谨慎的乐观
尽管尚未进入临床试验，该发现已引发学术界热烈讨论。为验证靶点的保守性，团队还利用人类诱导多能干细胞（iPSC）来源的皮层类器官发现，携带SHANK3突变的人类神经元同样表现出抑制性突触密度下降，而UCLA-937在体外能部分挽救该缺陷。未参与本研究的加州大学旧金山分校精神病学教授Stephan Sanders评论道：“这项工作极有价值，它证明了即便在发育关键期关闭之后，自闭症相关回路异常仍然可以被药理学逆转。但距离临床仍需严格的安全性及长期认知效应评估。”
Kipnis团队则谨慎表示，UCLA-937针对的是与基因突变直接相关的突触缺陷子集，未必适用于所有自闭症亚型。他们正与临床团队合作，计划首先在近期确诊的成人1型自闭症（Phelan-McDermid综合征）患者中启动0期探索性研究，以快速评估该机制在人体中的窗宽与安全性。无论如何，这项研究向临床传递了一个强烈信号：自闭症的大脑或许比我们想象的更具修复潜力，关键在于找到正确的开关时机与靶点。