研究人员推出了一种对抗阿尔茨海默病的新方法，通过激活小胶质细胞（大脑的免疫细胞）来吞噬β淀粉样蛋白斑块（该病的标志）。这项研究强调了使用免疫疗法不仅可以治疗阿尔茨海默病，还可以治疗其他以有害蛋白质积累为特征的神经退行性疾病。
该团队的方法涉及使用抗体刺激小胶质细胞清除这些斑块，为目前直接针对β淀粉样蛋白并可能导致ARIA等副作用的治疗提供了一种有前途的替代方案。这一突破为新的治疗策略铺平了道路，利用免疫系统来对抗阿尔茨海默氏症以及帕金森氏症和肌萎缩侧索硬化症等其他疾病的破坏性影响。
关键事实：
- 该研究引入了一种突破性的方法，激活大脑的小胶质细胞来去除β-淀粉样蛋白斑块，从而避开了当前阿尔茨海默病药物直接针对斑块的情况。
- 这种方法的影响超出了阿尔茨海默病的范畴，有可能为一系列以有毒蛋白团块为特征的神经退行性疾病提供新的治疗途径。
- 虽然Lecanemab等现有治疗方法显示出希望，但由于从脑血管中去除淀粉样蛋白，它们也存在ARIA等风险。新方法提供了一种可能更安全的替代方案。
来源：WUSTL
阿尔茨海默病始于一种称为β淀粉样蛋白的粘性蛋白，它在大脑中积聚成斑块，引发一系列事件，导致大脑萎缩和认知能力下降。新一代阿尔茨海默氏症药物是第一个被证明可以改变疾病进程的药物，其作用是标记淀粉样蛋白，以便大脑免疫细胞清除。现在，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种不同的、有前途的方法来去除有害斑块：直接动员免疫细胞消耗它们。
在4月3日发表在《科学转化医学》杂志上的一项研究中，研究人员表明，用抗体激活称为小胶质细胞的免疫细胞可以减少大脑中的淀粉样斑块，并减轻患有阿尔茨海默病样疾病的小鼠的行为异常。这种方法的影响可能不仅仅局限于阿尔茨海默病。脑蛋白的有毒团块是许多神经退行性疾病的特征，包括帕金森病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和亨廷顿舞蹈病。
受到研究结果的鼓舞，研究人员正在探索其他潜在的免疫疗法——利用免疫系统的药物——从大脑中清除垃圾蛋白，这些垃圾蛋白被认为会促进其他疾病。通医学博士，病理学教授指出，小胶质细胞围绕斑块形成屏障，控制破坏性蛋白质的扩散。它们还可以吞噬并破坏斑块蛋白，但在阿尔茨海默病中它们通常不会。它们的被动性可能来自一种称为APOE的蛋白质，它是淀粉样斑块的组成部分。
该研究的共同第一作者Yun Chen解释说，斑块中的APOE蛋白与斑块周围小胶质细胞上的受体LILRB4结合，使它们失活。由于尚不清楚的原因，研究人员发现，在患有阿尔茨海默病的小鼠和人中，斑块周围的小胶质细胞会产生LILRB4并将其定位在细胞表面，这会抑制它们在与APOE结合后控制破坏性斑块形成的能力。另一位共同第一作者侯金超博士（现为中国浙江省浙江大学医学院附属儿童医院的一名教员）用一种自制抗体治疗大脑中存在β淀粉样蛋白斑块的小鼠，该抗体可阻止APOE与LILRB4结合。在与华盛顿大学马林克罗特放射学研究所放射学教授Yongjian Liu博士合作确认抗体到达大脑后，研究人员发现激活的小胶质细胞能够吞噬并清除淀粉样蛋白斑块。
清除小鼠的β淀粉样蛋白斑块也可以减轻冒险行为。患有AD的人可能缺乏对过去经历的记忆来指导他们的决定。他们可能会从事危险行为，从而容易成为欺诈或财务滥用的受害者。用抗体治疗小鼠以清除斑块，有望改变小鼠的行为。大脑中形成β淀粉样蛋白斑块后，另一种大脑蛋白——tau蛋白——就会在神经元内纠缠在一起。在疾病的第二阶段，神经元死亡并出现认知症状。Chen解释说，在AD患者的后期阶段，LILRB4和APOE水平较高。阻止蛋白质相互作用和激活小胶质细胞可能会改变疾病的后期阶段。在未来的研究中，研究人员将在具有tau缠结的小鼠中测试该抗体。
直接针对淀粉样斑块的药物可能会引起潜在的严重副作用。在阿尔茨海默氏症患者中，淀粉样蛋白积聚在大脑动脉壁以及脑组织的其他部分。去除脑血管中的斑块会引起肿胀和出血，这种副作用称为ARIA。这种副作用在一些接受Lecanemab治疗的患者中出现，Lecanemab是一种经美国食品和药物管理局批准用于治疗阿尔茨海默病的药物。这项研究中使用的小鼠血管上缺乏淀粉样斑块，因此研究人员无法评估去除血管斑块后会发生什么。他们正在使用另一种小鼠模型（脑动脉上确实有斑块）来了解这种新方法是否也存在ARIA风险。
“Lecanemab是第一个能够改变疾病进程的治疗性抗体，证实了淀粉样β蛋白在阿尔茨海默氏病进展中的重要性，”Barbara Burton和Reuben M. Morriss III杰出科学家、医学博士David Holtzman说，神经病学教授。“它为开发其他免疫疗法开辟了新的机会，这些疗法使用不同的方法从大脑中去除有害蛋白质。”