【导读】大脑拥有其独特的免疫系统，负责检测威胁并启动防御。然而，越来越多的证据表明，在阿尔茨海默病（AD）中，这些免疫细胞长期处于过度激活状态，引发炎症，进而损害脑细胞间的连接。近日，Scripps Research的科学家们在《Cell Chemical Biology》上发表了一项突破性研究，揭示了一个驱动这种慢性炎症的分子“开关”，并指出其有望成为阿尔茨海默病新的治疗靶点。

这项研究的核心是一种名为STING的蛋白，它通常作为免疫系统的“早期预警系统”发挥作用。然而，在阿尔茨海默病患者的大脑中，研究团队发现STING会经历一种名为S-亚硝基化（S-nitrosylation，简称SNO）的化学修饰，从而导致其病理性过度激活。

STING蛋白：炎症的“双刃剑”

STING蛋白在正常情况下是免疫系统抵御感染的关键组成部分，能迅速识别病原体并启动免疫反应。然而，在阿尔茨海默病患者的大脑中，STING却变得病理性过度活跃，引发慢性神经炎症。这种炎症并非旨在修复大脑，而是长期处于“开启”状态，最终攻击并吞噬神经元之间健康的连接（突触）。

S-亚硝基化：驱动炎症的分子“开关”

研究团队发现，这种病理性过度激活的关键在于S-亚硝基化修饰。S-亚硝基化是一种涉及硫、氧和氮的化学反应，由一氧化氮（NO）相关分子与蛋白质中的半胱氨酸氨基酸结合，形成“SNO”并调节蛋白质功能。早在三十多年前，该研究的资深作者、Scripps Research的Step Family Foundation捐赠讲席教授兼临床神经学家Stuart Lipton就发现了这一过程。

Lipton教授的实验室此前已证实，SNO修饰可由衰老、神经炎症以及空气污染和野火烟雾等环境毒素触发，并会扰乱体内多种蛋白质的功能。这种导致蛋白质功能紊乱的“SNO风暴”已与多种人类疾病相关，包括癌症、帕金森病和阿尔茨海默病。

精准定位：半胱氨酸148位点的关键作用

在这项新研究中，Lipton教授的团队，由博士后研究员Lauren Carnevale领导，与Scripps Research的质谱专家John Yates III教授合作，将研究重点放在了此前已与阿尔茨海默病炎症相关的STING蛋白上。他们通过精准定位，确定了STING蛋白上发生S-亚硝基化反应的具体位点：半胱氨酸148位点。研究发现，当半胱氨酸148位点被S-亚硝基化时，STING蛋白会聚集成更大的复合体，从而触发炎症反应。

研究团队在阿尔茨海默病患者的死后脑组织、实验室培养的暴露于阿尔茨海默病相关蛋白的人脑免疫细胞以及疾病小鼠模型中，均发现了高水平的化学修饰形式的STING（称为SNO-STING）。

实验进一步表明，阿尔茨海默病大脑中发现的蛋白质团块，包括淀粉样β和α-突触核蛋白，本身就能触发STING的S-亚硝基化反应。这一发现提示，炎症可能存在一个恶性循环：最初的蛋白质团块，加上环境影响和衰老，可能导致炎症产生一氧化氮，进而驱动STING的S-亚硝基化，而SNO-STING又反过来驱动更多的炎症。

治疗潜力：保护突触，不损免疫

为了验证这一发现的治疗潜力，研究人员通过基因工程改造了一种缺乏半胱氨酸148位点的STING蛋白，使其无法被S-亚硝基化。当这种修饰后的蛋白被引入阿尔茨海默病小鼠模型中时，小鼠脑部的免疫细胞炎症显著减少，更重要的是，神经细胞之间的连接（突触）得到了保护，免于退化。已知突触的这种保护与认知能力下降的预防密切相关。

Lipton教授强调：“这个靶点之所以特别有前景，是因为我们可以在不关闭正常免疫反应的情况下，抑制STING的病理性过度激活。我们仍然需要STING来抵御感染，而当我们靶向半胱氨酸148位点时，我们并非阻断整个分子，只是阻止STING变得过度激活。”

目前，Lipton教授的团队正致力于开发能够阻断半胱氨酸148位点的小分子药物，以期在临床前模型中进行进一步测试，为阿尔茨海默病的治疗带来新的希望。