当前，针对阿尔茨海默病等神经退行性疾病的药物虽然能缓解部分症状，如lecanemab和donanemab等新型疗法可在早期患者中减缓疾病进展，但它们无法恢复已丧失的记忆或重建受损的脑组织。因此，研究人员正积极探索一项更具雄心的策略：帮助大脑替换已损失的神经元。

维生素K：从血液骨骼到大脑修复的新角色

维生素K素以其在血液凝固和骨骼健康中的关键作用而闻名。然而，近年来科学家们也将其与大脑保护和神经元分化（即未成熟神经细胞发育成功能性神经元的过程）联系起来。

维生素K的一种天然活性形式是甲萘醌-4 (MK-4)。尽管如此，其自身作用可能不足以满足未来神经退行性疾病再生医学的需求。

在日本芝浦工业大学生物科学与工程系的副教授Yoshihisa Hirota和教授Yoshitomo Suhara的领导下，研究团队于2025年7月3日在《ACS Chemical Neuroscience》在线发表了一项研究，他们创造了一系列旨在增强神经系统活性的维生素K类似物。

Hirota博士解释说：“新合成的维生素K类似物在诱导神经祖细胞分化为神经元方面，表现出比天然维生素K高约三倍的效力。鉴于神经元损失是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的标志性特征，这些类似物有望作为再生剂，帮助补充损失的神经元并恢复大脑功能。”

构建更强效的大脑活性化合物

为了增强维生素K的效力，研究团队合成了12种杂合维生素K同系物。其中一些与视黄酸（维生素A的一种活性代谢物，已知能促进神经元分化）偶联，另一些则包含羧酸基团或甲酯侧链。随后，研究人员比较了这些化合物促进神经祖细胞分化为神经元的能力。

维生素K通过类固醇和异生物质受体(SXR)发挥作用，而视黄酸则通过视黄酸受体(RAR)发挥作用，两者影响基因活性的受体不同。当研究团队在小鼠神经祖细胞中测试这些化合物时，发现杂合分子保留了维生素K和视黄酸的生物活性。

研究人员还测量了微管相关蛋白2 (Map2)，这是一种与神经元生长相关的标志物。其中一种化合物脱颖而出：它结合了视黄酸结构和甲酯侧链，在神经元分化活性方面比对照组高出三倍，并且比天然维生素K化合物具有显著更强的活性。研究人员将其命名为新型维生素K类似物（Novel VK）。

大脑中的意外信号

研究团队进一步探究了维生素K产生这些神经保护作用的机制。他们比较了用MK-4（促进神经元分化）处理的神经干细胞与用抑制该过程的化合物处理的细胞的基因表达情况。

分析结果指向了代谢型谷氨酸受体（mGluRs），它们似乎通过下游表观遗传和转录调控，帮助驱动维生素K诱导的神经元分化。MK-4的作用与mGluR1特异性相关。

这一联系至关重要，因为mGluR1已与突触传递（神经元之间的通讯）建立联系。缺乏mGluR1的小鼠表现出运动和突触问题，这些特征与神经退行性疾病中观察到的功能障碍类型重叠。

跨越血脑屏障

为了探究维生素K化合物是否能与mGluR1相互作用，研究人员采用了结构模拟和分子对接研究。他们的结果表明，Novel VK对mGluR1的结合亲和力强于MK-4。

他们还测试了Novel VK进入细胞并转化为具有生物活性的MK-4的效率。在细胞内，MK-4水平以浓度依赖性方式升高。Novel VK也比天然维生素K更容易转化为MK-4。

小鼠实验带来了另一个关键发现：Novel VK表现出稳定的药代动力学特征，能够有效穿过血脑屏障，并在大脑中产生比对照组更高的MK-4浓度。

这项发现的意义

这项工作为开发超越症状管理的疗法指明了可能途径。通过促进神经祖细胞分化为神经元，基于维生素K的化合物有朝一日可能有助于减缓、延迟或潜在逆转部分神经退行性病变。

这仍是一个长期目标。这些发现基于细胞研究和小鼠实验，尚未进行人体临床试验。目前尚未有任何维生素K衍生的药物被证明能修复阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病患者的大脑。尽管如此，这些结果为研究人员开发未来脑修复疗法提供了更清晰的靶点，特别是mGluR1通路。

更广泛的阿尔茨海默病领域已不再局限于纯粹的症状治疗。FDA批准的抗淀粉样蛋白疗法目前针对早期阿尔茨海默病的疾病生物学，但它们并非治愈性药物，也无法恢复丧失的记忆或认知功能。如果再生方法最终被证明安全有效，它将解决一个不同的挑战：替换或恢复受损的神经细胞。

Hirota博士表示：“我们的研究为治疗神经退行性疾病提供了一种潜在的突破性方法。一种能够减缓阿尔茨海默病进展或改善其症状的维生素K衍生药物，不仅能提高患者及其家庭的生活质量，还能显著减轻日益增长的社会医疗支出和长期护理负担。”

我们希望这项研究最终能从有前景的实验室成果走向对神经系统疾病患者具有临床意义的治疗方案。