芝加哥——在世界最大的肿瘤学会议——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，糖尿病药物奥泽匹克（Ozempic）意外地成为了讨论的焦点。数千名与会者在各个报告间穿梭时，关于服用奥泽匹克及类似胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂与降低多种癌症风险之间联系的讨论，引发了广泛关注。
GLP-1药物最初旨在治疗2型糖尿病，现已成为减肥和心血管、肝脏、肾脏疾病等代谢性疾病的重磅疗法。如今，研究人员正探索乳腺癌等特定癌症是否也能被纳入其治疗范围。在ASCO会议上，科学家们宣布，与非使用者及服用其他糖尿病药物的患者相比，服用GLP-1药物的患者被诊断出某些癌症、癌细胞扩散或死于癌症的可能性更低。尽管这些发现主要基于观察性研究，但它们与动物研究结果相互印证，表明GLP-1药物的作用远不止于减轻体重和改善代谢健康。这些药物还可能抑制驱动癌症发展的炎症反应，甚至可能直接作用于肿瘤。
肥胖早已被确定为至少13种癌症的风险因素。体重过重会促进慢性炎症、提高血液中的胰岛素水平并增加体内循环的雌激素，这些都是癌症发展的潜在驱动因素。GLP-1疗法是通过体重减轻逆转这些途径来降低癌症风险，还是通过其他机制，仍是一个悬而未决的问题。宾夕法尼亚大学医院的放射科医生Elizabeth McDonald表示，ASCO会议上展示的多项研究提供了GLP-1药物对癌症保护作用的证据，其中包括一些通常与体重无关的癌症，如白血病和肺癌。
McDonald的团队在宾夕法尼亚大学发现，在超过11.1万名接受乳腺影像检查的女性中，GLP-1药物与乳腺癌诊断风险降低30%相关。弗吉尼亚联邦大学（VCU）Massey综合癌症中心在会议前《JAMA Network Open》上发表的另一项大型分析，对乳腺癌患者进行了长达10年的随访，发现服用GLP-1药物的患者与未服用者相比，全因死亡风险更低，癌症复发风险也降低。Massey研究人员共同领导的另一项调查发现，GLP-1药物还与结直肠癌患者的生存率提高相关。克利夫兰诊所的一项研究追踪了七种癌症类型患者，发现服用这些药物的患者发展到四期疾病的可能性显著降低，其中乳腺癌风险降低43%，肺癌风险降低50%。
德克萨斯大学MD安德森癌症中心的乳腺肿瘤内科医生Jasmine Sukumar表示，这些研究共同提供了一个“有趣的信号”。她也展示了GLP-1药物对乳腺癌保护作用的研究。Sukumar补充说，这些数据仍是观察性的，这意味着研究团队无法证明因果关系。尽管如此，Sukumar和其他科学家仍在努力理解这些发现背后的驱动机制。
最直接的解释是药物引起的体重减轻。VCU Massey综合癌症中心人口科学副主任、ASCO会议上乳腺癌和结直肠癌研究的共同作者Bernard Fuemmeler解释说，减轻体重也能减少肥胖促进癌症的途径。他还指出，这些药物也可能通过对心血管疾病的影响来降低死亡率。此外，脂肪组织是雌激素的来源，因此缩小脂肪组织可以减少促进某些类型乳腺癌肿瘤的激素。
然而，一些新研究表明，其作用机制可能超越了单纯的体重减轻。GLP-1药物可能通过作用于炎症来发挥作用，炎症是与肿瘤发展相关的关键驱动因素。慢性炎症会创造有利于癌症生根和扩散的条件。由于GLP-1受体遍布全身，而不仅仅局限于肠道和胰腺，激活它们似乎可以通过多种途径抑制炎症，例如通过作用于免疫细胞、内皮细胞和其他血管细胞，或通过影响全身性炎症级联反应，从而影响多个器官。
GLP-1药物也可能直接作用于肿瘤。在动物研究中，替西帕肽（tirzepatide，以Zepbound销售的双受体药物）似乎能靶向乳腺癌和子宫内膜癌的肿瘤，可能是通过逆转肥胖的炎症效应和抑制肿瘤生长来实现的。
某些癌症可能对GLP-1治疗更敏感。例如，克利夫兰诊所的研究人员发现，在七种肿瘤类型中，肿瘤中GLP-1受体密度高的患者在随访期间死亡的可能性降低了33%；乳腺癌患者的生存率改善最为显著。领导这项分析的克利夫兰诊所陶西格癌症研究所的Mark Orland表示，乳腺癌肿瘤中高水平的此类受体可能解释了更高的生存率，但其具体机制尚未完全阐明。
Orland指出：“这些癌症中的每一种都必须进行相当个体化和非常具体的观察，逐个阶段、逐个突变地进行研究。”
他和克利夫兰诊所的同事、该研究的共同作者Jaroslaw Maciejewski推测，这些药物也可能通过更系统性的方式发挥作用。早期癌症只有在合适的环境中才能进展，而这种环境通常由与衰老相关的慢性炎症塑造。Maciejewski说：“这种效应不一定是肿瘤特异性的。”一种可能性是，GLP-1药物可能正在缩小实际年龄和生物学年龄之间的差距，即各种组织的表观年龄。研究人员认为，这可能意味着GLP-1药物可能更广泛地影响生物学衰老。
Orland表示，目前将GLP-1药物称为癌症治疗的下一个重大突破还为时尚早。他说：“如果说它能治愈我的癌症或阻止我的癌症，那可能有点过于激进。”
虽然没有强有力的证据表明这些药物会加重人类癌症，但美国食品药品监督管理局（FDA）曾警告，有某些甲状腺癌家族史的人群应慎用这些药物，该警告基于啮齿动物研究。Fuemmeler表示，在任何潜在的基于GLP-1的癌症疗法中，癌症患者和幸存者还需要仔细监测其肌肉质量的损失，这是这些药物常见的副作用。目前，临床医生在没有更多研究，特别是人类临床试验之前，仍暂不处方GLP-1药物来预防或治疗癌症，尽管一些研究人员已经开始设计此类试验。Fuemmeler说：“我们不确定这些（初步）结果是否能在随机临床试验中得到验证。所有这些机制都非常值得未来的深入研究。”