一项最新研究揭示，口服GLP-1药物或能有效抑制大脑中与食物渴求相关的回路。在小鼠实验中，这些药物显著减少了享乐性进食，即并非出于身体能量需求，而是为了愉悦而进食的行为。研究表明，药物通过改变大脑深部一个奖赏回路的活动来实现这一效果。

这一新发现的通路独立于此前与司美格鲁肽等药物相关联的食欲控制系统。研究人员指出，它可能为GLP-1药物未来是否能用于解决其他涉及奖赏和渴求的问题，包括物质使用障碍，提供重要线索。

口服替代注射型GLP-1药物

弗吉尼亚大学的研究团队专注于研究小分子GLP-1受体激动剂。这些化合物与司美格鲁肽等较大的肽类药物有所不同，后者是Ozempic、Wegovy和Rybelsus等知名药物的活性成分。研究人员重点关注了已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的口服药物orforglipron，以及实验性小分子药物danuglipron。这类口服化合物可以制成药片，并且其生产成本可能低于注射型GLP-1药物。

美国国立药物滥用研究所（NIDA）临床主任Lorenzo Leggio医学博士、哲学博士表示：“随着这些药物的可及性不断提高和患者使用量的增加，我们理解这些药物作用背后的神经机制至关重要。”

司美格鲁肽及其他GLP-1药物如何影响饥饿感

科学家们已经对司美格鲁肽等较大肽类GLP-1药物的作用进行了广泛研究。研究表明，这些药物通过作用于下丘脑和后脑的网络来减少饥饿驱动的进食行为。然而，关于小分子口服GLP-1药物进入大脑后的具体作用机制，此前了解甚少。

为了深入探究，研究人员利用基因编辑技术修改了小鼠体内的GLP-1受体，使其更接近人类的受体。

大脑深部的一个惊人信号

研究团队给小鼠服用了orforglipron或danuglipron，然后检查了大脑哪些区域变得活跃。正如预期，这些药物影响了已知的食欲调节区域。然而，它们还激活了中央杏仁核——一个与欲望和奖赏相关的区域。这个区域位于大脑深部，比科学家此前认为GLP-1药物能直接到达的深度更深。

进一步的实验表明，当小鼠为了愉悦而进食时，中央杏仁核的激活减少了大脑奖赏系统重要部位的多巴胺释放。

降低食物的奖赏价值

“我们已知GLP-1药物能抑制由能量需求驱动的进食行为。现在看来，口服小分子GLP-1药物还能通过作用于大脑奖赏回路，来降低享乐性进食的欲望，”该研究的共同通讯作者、弗吉尼亚大学生物学教授Ali Guler博士指出。

这些发现表明，口服GLP-1药物的影响可能远不止生理性饥饿。它们还可能削弱使某些食物特别诱人的愉悦奖赏信号。

研究人员现在希望确定这些下一代药物是否能减少除食物以外的其他物质的渴求。后续研究将特别考察它们对物质使用障碍的潜在影响。

资金支持与监管细节

这项研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）的资助，具体包括美国国立神经疾病与中风研究所（NINDS）的R01NS111220、R01NS122834和R01NS120702拨款，美国国立普通医学科学研究所（NIGMS）的R35GM140854拨款，美国国立心肺血液研究所（NHLBI）的R01HL153916拨款，以及美国国立癌症研究所（NCI）的P30CA044579拨款。

本研究并非作为与某项申请相关的临床试验完成，也未获得FDA对其所述适应症的产品批准评估。