约五分之一的美国成年COVID-19康复者报告持续数月至数年的神经认知症状（脑雾、疲劳、记忆障碍），但其生物学机制长期不明。 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院团队在 Cell 发表的研究，整合了长新冠患者的血液与粪便样本分析及动物模型实验，揭示了一条从病毒残留到血清素耗竭的致病通路：部分长新冠患者肠道中持续存在SARS-CoV-2病毒成分（病毒储库），触发I型干扰素释放，引起色氨酸（血清素前体）的肠道吸收障碍，导致外周血清素耗竭，进而损害迷走神经信号传导，最终表现为记忆减退等神经症状。在动物模型中，补充血清素前体或使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI） 可恢复血清素水平并逆转记忆障碍。该研究为长新冠的机制理解与生物标志物开发提供了关键依据。

长新冠的临床负担

• 根据美国CDC数据，近五分之一曾感染COVID-19的成年人存在长新冠症状；

• 常见症状：脑雾、注意力不集中、记忆问题、疲劳、头痛；

• 目前缺乏广泛有效的治疗手段，且机制不清。

机制通路：从肠道病毒残留到神经症状

1. 病毒残留（viral reservoir）

• 部分长新冠患者的粪便样本中可检测到SARS-CoV-2病毒成分（RNA或蛋白），即使在急性感染后数月；

• 提示病毒或其组分在肠道中持续存在。

2. 干扰素（interferon）释放

• 病毒残留激活肠道免疫系统，释放I型干扰素（IFN-α/β）；

• 干扰素是抗病毒免疫的关键细胞因子，但慢性释放导致炎症。

3. 色氨酸（tryptophan）吸收障碍

• 干扰素介导的炎症下调肠道中色氨酸转运蛋白（如SLC6A19）的表达；

• 导致膳食色氨酸从肠道吸收减少。

4. 血清素（serotonin）耗竭

• 色氨酸是血清素（5-HT）的前体，约90%的血清素在肠道中合成；

• 色氨酸缺乏导致外周血清素水平显著下降。

5. 迷走神经功能障碍

• 血清素是迷走神经的重要神经递质/调质；

• 血清素缺乏导致迷走神经信号传导异常，影响脑-体通讯。

6. 神经认知症状

• 迷走神经功能障碍与长新冠患者的记忆减退、脑雾等症状相关。

实验证据

治疗与诊断启示

• 生物标志物：血清色氨酸、血清素、干扰素水平可能用于诊断分层与疗效监测；

• 潜在治疗：对于血清素耗竭型长新冠患者，SSRI类药物（如氟西汀、帕罗西汀）或5-HTP补充剂值得开展临床试验；

• 前瞻性验证：已有部分临床证据提示SSRI可预防长新冠，本研究为患者筛选（仅针对血清素降低者）与疗效评估提供了机制基础。

研究局限与未来方向

• 患者异质性：长新冠存在多种亚型，并非所有患者都遵循该通路；

• 色氨酸的其他去向：色氨酸也经犬尿氨酸途径代谢，其异常可能同样参与病理；

• 迷走神经的直接证据：需在人体中直接评估迷走神经功能（如心率变异性、胃排空等）。

参考信息
Reference: “Serotonin reduction in post-acute sequelae of viral infection” by Andrea C. Wong, Ashwarya S. Devason, Iboro C. Umana, Timothy O. Cox, Lenka Dohnalová, Lev Litichevskiy, Jonathan Perla, Patrick Lundgren, Zienab Etwebi, Luke T. Izzo, Jihee Kim, Monika Tetlak, Hélène C. Descamps, Simone L. Park, Stephen Wisser, Aaron D. McKnight, Ryan D. Pardy, Junwon Kim, Niklas Blank, Shaan Patel, Katharina Thum, Sydney Mason, Jean-Christophe Beltra, Michaël F. Michieletto, Shin Foong Ngiow, Brittany M. Miller, Megan J. Liou, Bhoomi Madhu, Oxana Dmitrieva-Posocco, Alex S. Huber, Peter Hewins, Christopher Petucci, Candice P. Chu, Gwen Baraniecki-Zwil, Leila B. Giron, Amy E. Baxter, Allison R. Greenplate, Charlotte Kearns, Kathleen Montone, Leslie A. Litzky, Michael Feldman, Jorge Henao-Mejia, Boris Striepen, Holly Ramage, Kellie A. Jurado, Kathryn E. Wellen, Una O’Doherty, Mohamed Abdel-Mohsen, Alan L. Landay, Ali Keshavarzian, Timothy J. Henrich, Steven G. Deeks, Michael J. Peluso, Nuala J. Meyer, E. John Wherry, Benjamin A. Abramoff, Sara Cherry, Christoph A. Thaiss and Maayan Levy, 16 October 2023, Cell.
DOI: 10.1016/j.cell.2023.09.013