一项覆盖4600余例患者、整合基因组与电子健康记录的大规模分析显示，全球近30%成人受累的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）并非单一疾病，而是至少可拆分为五种生物学机制迥异的亚型。这一发现挑战了当前以统一诊断标签管理脂肪肝的临床范式，并为风险分层与精准治疗提供了分子层面的路线图。
脂肪肝的“隐形”进展与诊断困境
肝脏脂肪堆积可在多年内不引发明显症状，但损伤却可能悄然推进至炎症、纤维化、肝癌乃至不可逆肝衰竭。MASLD（旧称非酒精性脂肪性肝病）正是这样一种沉默却高发的疾病。肥胖与糖尿病是部分患者的重要驱动因素，但Mayo Clinic与Virginia Tech合作的最新分析发现，遗传因素可定义另一类截然不同的疾病形式。相关论文已发表于《Nature Communications》。
研究团队将基因测序与详细临床信息结合，纳入超过4600例MASLD患者，数据维度涵盖肝酶、体质指数、血脂水平，以及糖尿病、抑郁和睡眠呼吸暂停等共病。随后，团队利用先进计算模型，依据共享的底层生物学信号对患者重新分组，而非沿用“MASLD”这一宽泛诊断。分析最终识别出五种亚型，分别对应疾病发生与进展的不同路径。
遗传亚型：代谢正常者亦面临更高晚期肝病风险
最引人注目的发现之一，是遗传驱动型亚型与晚期肝病进展风险升高相关，且这种风险在缺乏典型代谢危险因素（如肥胖、糖尿病）的人群中同样存在。这意味着，临床医生若仅依据代谢指标筛查，可能漏掉一部分由遗传因素主导、却同样可能走向肝硬化的患者。
“当临床与基因组数据以这种规模联合分析时，你会开始看到原本隐藏的疾病进展模式，”共同资深作者、Mayo Clinic生物信息学家Shulan Tian博士表示，“一旦把这些亚型分开，就可以开始让治疗匹配真正驱动疾病的生物学机制。”
共同资深作者、Mayo Clinic研究创新副主任Eric Klee博士补充道：“这里浮现出的是一种系统性识别复杂疾病中有意义亚组的方法。它帮助我们以如此高的精度描绘复杂疾病，从而能够预判其进程，并在最严重损伤发生前进行干预。”
超越肝脏：亚型与抑郁、睡眠呼吸暂停及偏头痛相关
研究还首次报告，特定MASLD亚型与抑郁、睡眠呼吸暂停和偏头痛等状况相关，提示该疾病与多器官系统之间存在联系。这一发现拓展了MASLD的临床边界——它不仅是肝脏的局部问题，也可能与神经精神及睡眠呼吸系统存在共享的生物学通路。
数据基础来自Mayo Clinic的Research Data Atlas，该平台将遗传信息与患者记录连接，使研究人员能够在大规模人群中搜索模式。平台整合了Tapestry研究的数据，后者已产生Mayo Clinic最大的外显子组数据集合，覆盖超过10万名参与者。通过将遗传信息与详细临床记录配对，研究者得以考察遗传差异如何对应疾病的发生与演变。
“这正是大规模基因组研究旨在提供的洞见，”Tapestry研究负责人、Mayo Clinic个体化医学中心执行主任Konstantinos Lazaridis博士表示，“当你把遗传数据与大规模人群的详细临床信息连接起来，就可以重新定义疾病，并直接影响患者照护。”
从机制上看，MASLD的异质性可能源于脂质代谢、胰岛素信号、炎症通路及纤维化调控等多个层面的遗传与获得性差异。传统统计方法若将异质性人群合并分析，真实信号可能被稀释，导致生物标志物与药物靶点难以重复。此次研究采用的计算分型策略，本质上是在高维基因组与临床特征空间中寻找共享的潜在因子，从而将“同病异质”转化为可操作的亚组。
临床意义上，将MASLD拆分为生物学上不同的形式，有望帮助医生更早识别高风险患者、优化筛查策略，并使治疗更贴近个体疾病的驱动过程。研究团队下一步计划在更广泛的患者人群中验证该方法，并考察不同亚型对多种治疗（包括GLP-1受体激动剂）的应答差异。若验证成功，脂肪肝的诊疗路径可能从“一刀切”转向基于分子亚型的精准分层。
DOI: 10.1038/s41467-026-77410-6