巴黎脑研究所的研究人员发现，淀粉样前体蛋白（APP）在调节人类大脑发育中起着重要作用。APP通常与阿尔茨海默病相关，它影响神经发生的时间。APP的缺失导致神经元快速产生，表明人类神经发生时间与神经退行性疾病之间存在潜在联系。这可能指向导致晚年神经退行性变的早期脆弱性。该研究发表在《科学进展》杂志上。

APP，神经元生产的指挥者

研究人员对人类胎儿在10周和18周妊娠期获得的细胞测序数据进行分析，观察APP在大脑发育过程中的表达。他们使用CRISPR-Cas9基因剪刀技术产生不表达APP的神经干细胞，然后将这些基因修饰细胞与体内获得的细胞进行比较。观察发现，在缺乏APP的情况下，神经干细胞产生更多的神经元，速度更快，并且不太倾向于在祖细胞状态增殖。APP通过作用于经典WNT信号传导（控制干细胞增殖）和AP-1激活（触发新神经元产生）来调节神经发生的时间。

人类神经发生，过于人性化

虽然APP的缺失强烈加速了人类的大脑神经发生，但在啮齿动物中并非如此。APP的调节作用在小鼠中可忽略不计，而在我们物种的神经发育中至关重要：为了获得最终形态，我们的大脑需要在很长一段时间内根据明确的计划产生大量的神经元。APP相关异常可能导致过早的神经发生和显著的细胞应激，其后果将在以后观察到。阿尔茨海默病早期迹象出现的大脑区域在儿童和青春期也需要最长的时间成熟。

如果人类神经发生的时间与神经退行性变机制直接相关呢？尽管神经退行性疾病通常在40至60岁之间被诊断出来，但研究人员认为，临床症状出现在某些神经元连接衰退开始后的几十年。这种连接性的丧失本身可能反映了从童年甚至更早就存在的分子尺度异常。需要进一步的研究来确认APP在为阿尔茨海默病铺平道路的神经发育障碍中是否起着核心作用。

参考信息
“The temporal balance between self-renewal and differentiation of human neural stem cells requires the amyloid precursor protein” by Khadijeh Shabani et al., 16 June 2023, Science Advances.
DOI: 10.1126/sciadv.add5002