阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结，以及广泛的神经元丢失。近年来，成年海马神经发生（AHN）在AD中的作用受到关注。AHN是指海马齿状回中持续产生新生神经元的过程，这些新生神经元在学习、记忆和情绪调节中发挥关键作用。然而，AD患者和动物模型中AHN显著受损。一项发表在《细胞干细胞》上的研究探索了通过深部脑刺激（DBS）激活下丘脑乳头上核（SuM）来增强AHN，并进一步激活这些新生神经元，以恢复AD小鼠模型的认知和非认知功能。

研究团队使用两种不同的AD小鼠模型（如APP/PS1和3xTg-AD），通过光遗传学技术特异性刺激SuM，成功增强了AHN，并改善了新生神经元的形态和功能整合。 他们发现，SuM刺激不仅增加了新生神经元的数量，还促进了其树突棘成熟和突触形成，使其与海马CA3区等脑区建立更有效的连接。然而，仅增加新生神经元数量并不足以改善行为表现。只有当这些改善的新生神经元通过化学遗传学（如使用DREADD技术）进一步激活时，AD小鼠在记忆测试（如Morris水迷宫、新物体识别）中的表现才显著提升，同时焦虑样和抑郁样行为（如高架十字迷宫、强迫游泳实验）也得到缓解。

机制上，研究分析了海马体中激活的新生神经元所涉及的蛋白质通路。通过蛋白质组学分析，他们发现这些神经元激活后上调了与突触可塑性（如CREB、BDNF信号通路）、神经保护以及Aβ清除相关的通路。例如，激活的新生神经元可能通过分泌神经营养因子或调节小胶质细胞活性，促进Aβ斑块的清除。这些发现表明，多水平的神经元增强——数量、特性和活性的协同作用——是行为恢复的关键。

该研究的临床意义在于，DBS已用于治疗帕金森病和抑郁症等疾病，而SuM作为DBS靶点可能为AD提供新策略。未来工作将致力于开发非侵入性或微创方法模拟SuM刺激的效果，例如通过药物或基因治疗靶向SuM-海马通路。最终目标是开发针对AD及相关痴呆症的高度靶向、同类首创疗法。

参考信息
“Activation of hypothalamic-enhanced adult-born neurons restores cognitive and affective function in Alzheimer’s disease” by Ya-Dong Li et al., 6 April 2023, Cell Stem Cell.
DOI: 10.1016/j.stem.2023.02.006