长期以来，研究人员已经知道，细胞内质网（ER）的功能障碍与多种人类疾病甚至癌症有关，但是，人们对内质网在正常细胞变形初期中的作用还知之甚少。
来自美国密歇根大学、加州大学旧金山分校等机构的研究人员利用原始的人类黑色素细胞和人类痣组织切片，证实由分子肿瘤基因诱导产生的内质网压力程度可以揭示出衰老（senescence）的活化机制。这项研究成果发表在2006年9月10日出版的《自然·细胞生物学》杂志上。
另外，研究人员发现HRASG12V的癌症发生形式（而不是它的下游靶标BRAF）参与一种迅速的细胞周期停滞，这种停滞与ER的大面积真空和扩张有关。内质网是细胞内蛋白质合成和折叠的重要场所，当癌细胞基因激活导致蛋白质错误折叠增多时，内质网会启动未折叠蛋白质应答（UPR）来恢复稳态，但过度的内质网压力则会诱导细胞衰老或凋亡，从而抑制肿瘤发生。
但是，抑癌基因p53和p16这两种典型的凋亡标记物都不能解释黑色素细胞对HRASG12V的特殊反应。相反，HRASG12V驱动的细胞衰老是由内质网相关未折叠蛋白质应答（UPR）所控制的。UPR通过激活PERK、IRE1和ATF6三条信号通路，调节基因表达，促进蛋白质正确折叠或诱导细胞凋亡，从而发挥肿瘤抑制作用。
HRAS对UPR的影响是有选择性的。这些结果揭示出衰老（premature senescence）并不是对活化癌基因的一个协同机制，并且支持了内质网是肿瘤控制的一个“守门员”的直接功能。这一发现为理解内质网在癌症发生中的早期角色提供了重要线索，也为开发针对内质网应激的癌症治疗策略奠定了基础。
参阅文献：Anti-oncogenic role of the endoplasmic reticulum differentially activated by mutations in the MAPK pathway. Nature Cell Biology (10 Sep 2006)