三十年磨一剑：首款亚历山大病靶向药物获FDA批准，反义寡核苷酸疗法改写罕见脑病治疗格局

美国食品药品监督管理局（FDA）近日批准了首款直接针对亚历山大病（Alexander disease）的疾病修饰疗法——Zanvastro。这是一种极为罕见的神经系统疾病，全球患病率不足百万分之一，却会进行性损害中枢神经系统，累及运动、认知乃至呼吸和心率等自主功能，部分患者最终死亡。此前，临床医生只能提供对症支持治疗，无法干预疾病本身的生物学进程。Zanvastro的获批，标志着这一困局被彻底打破。

从意外发现到明确靶点：GFAP基因突变的揭示

这一突破的根基可追溯至20世纪90年代末。威斯康星大学麦迪逊分校兽医学院及Waisman中心的Albee Messing教授（现为荣休教授、前Waisman中心主任）与阿拉巴马大学伯明翰分校神经生物学荣休教授Michael Brenner合作，在实验室小鼠中意外发现了一个关键现象。他们通过基因工程使小鼠过量表达一种名为胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的蛋白——该蛋白正常存在于星形胶质细胞中，负责支持和维持脑与脊髓的健康功能。令人惊讶的是，这些小鼠大脑中出现了大量异常蛋白沉积，且沉积位置和形态与亚历山大病患者脑内典型的病理改变高度相似。

“我们实际上是在无意中制造出了一种产生亚历山大病经典病变的小鼠，”Messing回忆道。这些异常沉积被称为Rosenthal纤维，是亚历山大病的标志性病理特征。随后，针对确诊患者的遗传学研究证实，GFAP基因突变正是该病的根本原因。“这提供了一个显而易见且特异的治疗策略——靶向GFAP蛋白，”Messing解释道。这一发现同时彻底改变了诊断方式：医生不再需要依赖侵入性大脑活检来寻找特征性组织异常，只需通过血液样本进行基因检测即可识别相关突变。

反义寡核苷酸技术：从源头抑制致病蛋白

明确了GFAP的核心作用后，下一个挑战是找到降低其产量、防止毒性蛋白在脑细胞内积累的方法。Messing与Waisman中心副研究教授Tracy Hagemann合作，构建了更接近人类疾病特征的改良啮齿类模型，为后续药物测试奠定了基础。团队的核心思路直接而明确：如果过量的GFAP驱动疾病，那么降低其生成量就可能保护神经系统。

为此，他们与Ionis Pharmaceuticals合作，采用了一种名为反义寡核苷酸（ASO）的技术。这类疗法利用短小、特殊设计的遗传物质片段，干扰细胞制造特定蛋白的指令。与作用于细胞内所有蛋白不同，ASO可以被精确设计为仅减少某一种目标蛋白的生成。在亚历山大病中，这个目标就是GFAP。实验性治疗在啮齿类动物中产生了积极结果，支持了推进人体试验的决策。2021年夏季，临床试验正式启动。

Zanvastro正是采用了这一靶向策略。通过限制GFAP的生成，该药旨在减少蛋白积累，从而阻止其造成进一步损害。由于药物需要到达中枢神经系统，它通过脊髓腔注射给药，由经过培训的专业医护人员每三个月注射一次。

临床试验数据：行走速度显著改善，运动功能趋于稳定

Ionis Pharmaceuticals开展的这项国际研究覆盖13个临床中心，共纳入54名患者，评估药物的安全性和有效性。结果显示，在接受Zanvastro治疗一年余后，治疗组患者的行走速度显著优于未接受该药的患者。结果还表明，治疗能够稳定运动功能——对于一种会持续削弱独立行动能力的进行性疾病而言，这是至关重要的结局。部分参与者的运动表现甚至有所改善。这些发现使Zanvastro成为首个获批用于改变亚历山大病 underlying 疾病进程的疗法，而非仅仅缓解症状。

FDA的批准覆盖了从婴儿到成人的全年龄段亚历山大病患者。Zanvastro预计将在获批后数周内在美国上市。在美国以外，该药的可及性将通过Ionis Pharmaceuticals与总部位于意大利的大型制药公司Recordati之间的许可协议来管理。

对于Messing及其同事而言，此次获批代表着三十余年研究的结晶——从脑细胞生物学的基础探索，最终走向患者治疗。一个始于基因修饰小鼠的意外发现，帮助揭示了一种极罕见疾病的病因，改变了诊断方式，并为药物开发奠定了基础。这一成就也是转化医学的典范——将实验室发现转化为直接惠及患者的疗法。在整个历程中，亚历山大病患者及其家属通过支持研究和参与试验发挥了不可或缺的作用。“整个研究计划离不开患者和家属社区的支持与参与，我们将永远心怀感激，”Messing说。