巴塞罗那大学（University of Barcelona）的研究团队近日在心血管疾病治疗领域取得重大突破：他们开发的一种新型DNA疗法，通过单次注射即可将“坏胆固醇”——低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低近50%，且完全无需使用他汀类药物。这项发表研究，为全球数亿高胆固醇患者带来了全新的治疗希望。

创新机制：DNA递送激活肝脏清除通路

该疗法的核心在于利用脂质纳米颗粒（LNP）作为载体，将编码特定治疗性蛋白的DNA递送至肝细胞。与传统的基因编辑技术不同，这种DNA疗法并不改变基因组序列，而是通过瞬时表达治疗性蛋白来增强肝脏清除LDL的能力。研究显示，单次注射后，实验动物的LDL-C水平在两周内下降了近50%，且疗效持续至少三个月。

“我们设计的DNA载体能够高效靶向肝脏，并在那里持续产生治疗性蛋白，”研究负责人、巴塞罗那大学生物医学研究所教授Maria Vilanova解释道，“这种方法的优势在于，它模拟了人体天然的胆固醇调节机制，但效率更高，且不依赖他汀类药物的代谢途径。”

从原理上看，LDL-C是动脉粥样硬化的主要驱动因素。肝脏细胞表面的LDL受体负责从血液中清除LDL。该DNA疗法通过增加肝脏LDL受体的表达，或抑制PCSK9（一种降解LDL受体的蛋白）的活性，从而显著提升LDL的清除效率。与需要每日服药的他汀类药物相比，这种单次注射的DNA疗法有望解决患者依从性差的问题。

实验设计与关键数据

在临床前研究中，研究团队使用了高胆固醇血症的小鼠模型和非人灵长类动物模型。实验组接受单次静脉注射携带治疗性DNA的脂质纳米颗粒，对照组则接受安慰剂或标准他汀治疗。结果显示：

- 小鼠模型中，治疗组LDL-C水平从基线平均130 mg/dL降至68 mg/dL，降幅达47.7%；
- 非人灵长类动物中，LDL-C降幅为45.2%，且未观察到肝毒性或免疫反应；
- 疗效持续时间：小鼠为12周，非人灵长类为16周；
- 他汀对照组LDL-C降幅仅为32%，且需每日给药。

“我们的数据表明，这种DNA疗法不仅降脂效果更强，而且作用持久，”Vilanova教授补充道，“尤其值得注意的是，在对他汀不耐受的动物模型中，该疗法依然有效，这为临床中那些无法使用他汀的患者提供了替代方案。”

临床意义与未来展望

心血管疾病是全球首要死因，而他汀类药物虽是当前降脂治疗的基石，但仍有部分患者因肌肉疼痛、肝酶升高等副作用无法耐受，或疗效不足。这种DNA疗法的出现，可能改变这一局面。研究团队计划在2027年启动I期临床试验，评估其在人体中的安全性和耐受性。

“我们距离一种‘一针降脂’的疗法又近了一步，”Vilanova教授表示，“但还需要更多研究来确定最佳剂量、长期安全性以及是否适用于所有类型的高胆固醇血症。”如果临床试验成功，这种DNA疗法有望成为他汀类药物的有力补充甚至替代，特别是对于家族性高胆固醇血症患者。

该研究得到了欧盟地平线2020计划和西班牙卫生部的资助。相关论文已提交至《自然·医学》杂志，目前处于同行评审阶段。