前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，而激素剥夺治疗一直是晚期前列腺癌的基石方案。然而，肿瘤几乎总会找到逃避激素封锁的途径，最终演变为去势抵抗性前列腺癌。威尔康奈尔医学院的一项最新临床前研究，揭示了一条此前未被认识的代谢适应通路——氨基酸代谢副产物丙酰辅酶A（propionyl-CoA）能够绕过细胞内胆固醇合成的反馈调控，为肿瘤持续供应雄激素合成原料。这项发表于《自然·代谢》的研究，将营养代谢、胆固醇稳态与激素信号三大系统联系在了一起。

丙酰辅酶A通过丙酰化修饰稳定SREBP2，打破胆固醇反馈调控

研究的第一条线索来自临床样本。论文第一作者、威尔康奈尔医学院药理学讲师Zhongchi Li博士及其同事发现，在更具侵袭性的人类前列腺肿瘤中，与丙酰辅酶A密切相关的代谢物丙酰肉碱（propionylcarnitine）水平显著升高。这一观察提示，丙酰辅酶A的积累可能与肿瘤的恶性程度相关。

随后，研究人员阐明了这一信号影响胆固醇代谢的具体分子机制。丙酰辅酶A能够促进一种名为SREBP2的蛋白发生化学修饰——丙酰化（propionylation）。SREBP2是控制胆固醇合成相关基因表达的核心转录因子。在正常生理条件下，SREBP2受到严格的反馈调节：当细胞内胆固醇匮乏时，它被激活以促进胆固醇合成；当胆固醇充足时，其活性则下降，从而维持胆固醇水平的动态平衡。然而，丙酰化修饰能够稳定SREBP2蛋白，使其即使在胆固醇充足、本应被抑制的条件下仍保持活性，从而持续驱动胆固醇合成基因的表达。

这一机制对前列腺癌尤为关键，因为前列腺癌细胞能够将过量的胆固醇转化为雄激素（睾酮及相关雄性激素）。雄激素可激活雄激素受体，而雄激素受体信号是驱动前列腺癌生长的核心通路。恩杂鲁胺等治疗药物正是通过阻断这一通路来抑制肿瘤，但肿瘤内雄激素生成的增加可以帮助癌细胞维持雄激素受体信号，从而对治疗产生抵抗。

激素剥夺反而激活该通路，限制异亮氨酸和缬氨酸可减缓小鼠肿瘤生长

研究进一步发现，这条代谢通路恰恰在激素治疗所创造的条件下变得更加活跃。在实验室模型中，当前列腺癌细胞被剥夺雄性激素后，丙酰辅酶A水平反而升高。这提示癌细胞在雄激素信号被阻断时，可能转向这一代谢途径作为生存应答。

资深作者、威尔康奈尔医学院癌症研究Anna-Maria and Stephen Kellen讲席教授、药理学教授John Blenis博士表示：“我们的研究揭示了一种前列腺癌细胞在激素信号被阻断时适应环境的前所未有的方式。这提出了一个可能性：某些氨基酸的可获得性——无论是来自饮食还是代谢改变——都可能影响肿瘤的进展和对治疗的反应。”他进一步指出：“由于这条通路连接了营养物质、胆固醇和激素信号，它为我们提供了多个可能的干预节点。长期目标是确定药物或精心控制的饮食策略能否让现有治疗更有效。”

为了验证改变异亮氨酸和缬氨酸可获得性能否影响疾病进程，研究团队在小鼠模型中进行了测试。结果显示，限制这两种氨基酸的摄入可减缓前列腺肿瘤生长，并减少癌细胞向肺部的转移。相反，增加丙酰辅酶A则产生相反效果，促进肿瘤生长和更强的肺部定植能力。

Blenis博士表示：“如果未来的临床研究证明，在患者饮食中减少缬氨酸和异亮氨酸是安全有效的，那么将这种方法与恩杂鲁胺联合使用可能会改善治疗反应。此外，抑制将异亮氨酸和缬氨酸转化为丙酰辅酶A所需关键酶的药物，也可能有助于限制对雄激素受体靶向治疗的抵抗。”

代谢信号与胆固醇药物的潜在关联及未来方向

该研究与胆固醇代谢的联系还可能解释一个长期存在的临床观察：为何降胆固醇的他汀类药物似乎对部分前列腺癌患者有益，而对另一些患者无效。Li博士指出，如果未来研究能够验证这一关系，那么这条代谢通路的活性可能有助于识别哪些患者更可能从他汀类药物中获益。

值得注意的是，饮食只是异亮氨酸和缬氨酸的来源之一，丙酰辅酶A也可由体内其他过程产生。衰老和癌症相关的恶病质可导致大量肌肉流失，而肥胖和糖尿病也与循环支链氨基酸水平的变化有关。研究人员目前尚不清楚这些全身性变化是否会增加肿瘤内部丙酰辅酶A的生成。

Blenis实验室计划进一步研究这条通路是否在其他癌症以及衰老和代谢性疾病中也发挥作用。Li博士强调：“代谢的作用远不止提供能量和构建模块——它还会产生能够改变细胞行为的信号。这项研究展示了一种这样的信号如何帮助癌细胞适应治疗，凸显了饮食、代谢与治疗之间的联系值得更密切的关注。”