前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，其生长高度依赖雄激素信号。然而，肿瘤细胞总能找到逃避激素剥夺治疗的途径，导致耐药和疾病进展。近日，威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）的研究团队在《自然·代谢》（Nature Metabolism）上发表了一项临床前研究，揭示了一种全新的代谢适应机制：必需氨基酸异亮氨酸和缬氨酸的分解产物——丙酰辅酶A（propionyl-CoA）能够作为信号分子，重新激活胆固醇合成，从而帮助前列腺癌细胞在激素匮乏的环境中存活并获得更具侵袭性的表型。

丙酰辅酶A通过丙酰化修饰稳定SREBP2，绕过胆固醇反馈调控

研究的第一作者Zhongchi Li博士及其同事首先在人类前列腺肿瘤样本中发现，更具侵袭性的肿瘤中丙酰肉碱（propionylcarnitine，与丙酰辅酶A密切相关的代谢物）水平显著升高。这一线索促使他们深入探究丙酰辅酶A如何影响胆固醇代谢。胆固醇合成受SREBP2（sterol regulatory element-binding protein 2）的精密调控：当胆固醇水平低时，SREBP2被激活，促进胆固醇合成基因表达；当胆固醇充足时，SREBP2活性下降，维持脂质稳态。然而，研究人员发现，丙酰辅酶A能够促进SREBP2发生一种名为丙酰化（propionylation）的化学修饰。这种修饰如同给SREBP2贴上了“稳定标签”，使其即使在高胆固醇环境下也不被降解，从而持续激活胆固醇合成基因。换言之，丙酰辅酶A破坏了胆固醇合成的负反馈调节，使肿瘤细胞能够不受控制地生产胆固醇。

这一机制在前列腺癌中尤为重要，因为前列腺癌细胞可以将过量的胆固醇转化为雄激素（如睾酮及相关雄激素），进而激活雄激素受体（androgen receptor, AR），驱动肿瘤生长。尽管恩杂鲁胺（enzalutamide）等药物旨在阻断这一通路，但肿瘤内雄激素合成的增加可维持AR信号，导致治疗抵抗。该研究揭示，丙酰辅酶A介导的胆固醇合成上调正是耐药性的潜在推手。

激素剥夺治疗反而增强该代谢通路，限制氨基酸摄入可抑制肿瘤

研究团队进一步在实验室模型中发现，当雄激素信号被阻断时，前列腺癌细胞内的丙酰辅酶A水平反而升高，提示肿瘤细胞在激素剥夺压力下会转向这一代谢途径以求生存。资深作者John Blenis教授指出：“我们的研究揭示了一种前列腺癌细胞在激素信号被阻断时适应环境的新方式。这提示某些氨基酸的可利用性——无论是来自饮食还是代谢改变——可能影响肿瘤的进展和治疗反应。”为了验证这一假设，研究人员在小鼠模型中限制了异亮氨酸和缬氨酸的摄入。结果令人振奋：限制这两种氨基酸显著减缓了前列腺肿瘤的生长，并减少了癌细胞向肺部的转移。相反，增加丙酰辅酶A则促进了肿瘤生长和肺定植。

Blenis教授表示：“如果未来的临床研究证明，在患者饮食中减少缬氨酸和异亮氨酸是安全有效的，那么将这种方法与恩杂鲁胺联合使用可能会改善治疗反应。此外，抑制将异亮氨酸和缬氨酸转化为丙酰辅酶A的关键酶的药物，也可能有助于限制对雄激素受体靶向治疗的耐药性。”

代谢信号连接饮食、胆固醇与治疗耐药，为联合治疗提供新靶点

该研究还为他汀类药物在前列腺癌患者中疗效不一的现象提供了可能的解释。Li博士指出，如果未来研究证实这种关系，那么该代谢通路的活性或许能帮助识别哪些患者更可能从他汀类药物中获益。此外，Blenis实验室计划进一步探究该通路是否在其他癌症、衰老和代谢疾病中同样发挥作用。

Li博士强调：“代谢不仅仅是提供能量和构建模块——它还会产生改变细胞行为的信号。这项研究展示了这样一种信号如何帮助癌细胞适应治疗，凸显了饮食、代谢与治疗之间联系的重要性。”总体而言，这项研究揭示了一个可靶向的代谢脆弱点：通过干预异亮氨酸和缬氨酸代谢，或抑制丙酰辅酶A的产生，可能增敏现有前列腺癌疗法，为克服耐药性开辟新途径。