在美国，约有300万人患有射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）。与公众熟知的射血分数降低型心衰不同，HFpEF患者的心脏并非无法正常收缩——问题出在舒张期：心肌变得过于僵硬，无法充分充盈，导致身体在活动时无法获得足够的血液供应。这种疾病在女性中更为常见，且随着人口老龄化、高血压、糖尿病和肥胖等危险因素的流行，其发病率持续攀升。更令人担忧的是，超过80%的HFpEF患者会继发肺血管高血压，形成一种被称为PH-HFpEF的合并症，可导致严重呼吸困难、反复住院，年死亡率高达15%。

“HFpEF极其常见，”威斯康星大学麦迪逊分校心血管研究中心的心脏病学家兼研究员Farhan Raza指出，“许多患者感到极度呼吸困难，生活质量严重下降。即使像走到信箱这样简单的日常活动，也会让他们气喘吁吁、精疲力竭。”然而，这种疾病在早期阶段极难被发现，而当确诊时，部分患者已经出现肾衰竭、肝衰竭、大量肌肉流失或严重衰弱。

为何HFpEF如此难以识别？

同样患有肥胖、高血压和糖尿病，为什么有些人会发展为HFpEF，而另一些人却不会？这一直是困扰研究人员的核心谜题。Raza坦言：“我们不知道为何在相同的医学问题下，有些人会患上HFpEF，而有些人不会。更棘手的是，疾病的检测本身就是一个挑战。当我们识别出问题时，往往已经太晚——患者已经出现了肾脏或肝脏损害，肌肉大量流失，身体极度虚弱。”

HFpEF的病理始于左心室。左心室壁变得僵硬和肥厚，限制了心腔的充盈能力。虽然每次收缩射出的血液百分比（射血分数）看起来仍然正常，但心脏无法在运动时充分增加输出量。压力随即从心脏左侧逆向传导至肺部，损伤肺血管，引发肺动脉高压，使呼吸愈发困难。随着疾病进展，这种压力最终会累及右心室——负责将血液泵入肺部进行氧合的心腔。

常规检查无法完整揭示这一连锁事件在不同患者之间的差异。这一盲区或许正是为何针对肺动脉高压的广谱治疗屡屡令人失望的原因。例如，西地那非（sildenafil）等药物在HFpEF临床试验中未能改善预后，尽管它们对其他类型的肺动脉高压有效。Raza用一个生动的比喻解释道：“这就像水流过一条河流，原本正常的流动，有人往里面扔了一堆巨石，造成湍流和高压。如果你再通过传统肺动脉高压药物（如西地那非）增加流量，只会导致更严重的湍流，在上游的肺部引发洪水。”近期，口服左西孟旦（levosimendan）在PH-HFpEF临床试验中同样折戟，进一步印证了将所有患者视为同一群体可能掩盖了重要的生物学差异。

右心室功能：被忽视的预后风向标

为了深入探究这些差异，Raza团队开展了一项多模态研究，纳入48例PH-HFpEF患者，所有患者均接受了全面的心脏评估，包括侵入性检测和心脏磁共振成像（MRI）。其中29例右心室功能正常，19例已出现右心室功能障碍。部分参与者还接受了额外的检查：导管测量肺动脉内部压力、追踪血流随时间变化的心脏影像，以及心肌组织活检用于分子和遗传分析。

结果令人瞩目：右心室功能障碍患者的住院和死亡风险显著更高。更重要的是，右心室功能的预测预后能力优于临床医生目前常用的其他HFpEF严重程度分类方法。这一发现表明，起源于心脏左侧的异常最终会对右侧造成破坏性压力，而测量右心室功能可以提供更清晰的疾病进展视图，帮助识别最高风险的患者。

组织活检还揭示了潜在的生物学驱动因素。最突出的主题是线粒体功能下降。线粒体负责将营养物质转化为细胞可用的能量，这一任务对心肌尤为关键，因为心肌持续收缩，需要稳定的能量供应。研究人员还发现RNA代谢和转运活性增加。这些信号共同支持了此前的证据：能量产生紊乱和RNA加工异常可能参与心脏疾病的发生。

“基于我们的发现，最强烈的生物学主题之一是能量代谢，”该研究共同作者、威斯康星大学麦迪逊分校肌肉生物学家Wei Guo表示，“我们鉴定的许多基因与线粒体功能和细胞能量产生相关，提示能量代谢紊乱可能在HFpEF中发挥重要作用。”

长读长RNA测序揭示分子线索

研究团队采用长读长RNA测序技术分析RNA。传统方法通常将RNA分析为小片段，而长读长技术能够捕获完整的RNA分子，使科学家能够区分同一基因产生的长短不同的转录本——这些变体在细胞内可能执行不同的功能。在右心室功能障碍患者和右心室功能正常的患者之间，多个基因变体表现出差异表达。虽然结果尚属初步，但它们提供了用低分辨率测序方法难以检测的线索。

其中一个候选基因是GATD3，一个与线粒体功能相关的基因。其特定变体在右心室受损的患者中表达水平显著升高，使其成为未来研究和治疗开发的潜在焦点。“GATD3有一个变体在右心室功能障碍中表达高得多。由于GATD3参与线粒体功能，它可能在HFpEF中发挥作用，”领导长读长RNA测序部分的Morgridge研究所生物信息学研究员Ron Stewart指出。

团队计划在更大规模的人群中验证这些发现，并构建与右心室功能障碍相关的分子和细胞差异的更详细图谱。由于研究仅纳入48例患者，遗传学发现需要进一步验证才能影响常规临床实践。长期目标是将HFpEF划分为具有生物学意义的亚组。未来，医生或许可以分析患者的心肌组织，识别推动右心室走向衰竭的特定通路，并为患者匹配针对该机制设计的治疗方案。一些有用的药物可能已经存在，只是尚未在最可能受益的患者群体中进行测试。

Raza希望继续这项工作能够帮助“开发一个非常优秀的流程，进行高度复杂的分析，从而判断‘这位特定患者属于某个亚组，我们知道这个特定机制已经出了问题’。然后，我们可以用一种已经获批的药物来针对这个确切的机制进行治疗。虽然这些是早期结果，但我认为我们的研究很好地引入了这一强大的流程，将在几年内转化为人类精准临床试验。”他补充道：“我们深深感谢每一位选择参与这项研究的患者。他们的慷慨和信任正在创造知识，将在未来惠及无数患者和家庭。”