原发性支气管肺癌,简称肺癌,是肺部最常见的恶性肿瘤。近半个世纪以来,全球肺癌发病率和死亡率持续攀升。在中国,肺癌发病率呈现从城市工业区向周围农村递减的分布特点,且随年龄增长而上升,40岁后迅速增加,50-60岁尤为显著,70岁后略有下降。男性发病率高于女性,男女比例约为3-7.1:1。预防是降低肺癌发生率的关键,但多数患者确诊时已处于晚期,现有治疗难以逆转病情。
理想的抗肿瘤药物应能抑制肿瘤生长且无严重副作用,但大多数抗癌药物毒性较大。美国华盛顿大学医学院的研究人员发现,一种维生素A类似物——贝沙罗汀(bexarotene),在动物模型中显示出预防和减缓肺癌发生及肿瘤生长的潜力,相关成果发表于《Oncogene》杂志。贝沙罗汀属于rexinoids类化合物,通过激活RXR核受体发挥作用,且不会引起严重皮肤炎症——这一副作用曾限制了其他维生素A衍生物的应用。
癌症预防研究旨在为高风险人群提供可接受的药物,但健康人群不愿在未患病时服药。因此,预防性药物需低毒且易耐受。贝沙罗汀已显示出治疗癌症的潜力,可延长非小细胞肺癌(NSCLC)患者生存期。NSCLC占肺癌病例的80%,晚期患者5年生存率低于5%。2005年,英国科学家发现维甲酸可修复吸烟导致的肺泡损伤,为肺气肿治疗提供新思路。
在最新研究中,华盛顿大学团队证明,无毒剂量的贝沙罗汀可减少小鼠肺部的良性和恶性肿瘤。接受12周治疗的小鼠(注射致癌物后形成良性肿瘤)肿瘤数量减少约50%,且恶性肿瘤形成率也降低约50%。研究还利用基因工程小鼠模拟人类肺癌高风险状态,进一步验证了贝沙罗汀的预防效果。
维甲酸类物质可调节细胞分裂、生长、分化和扩增,多年来被广泛研究。新开发的rexinoids(如贝沙罗汀)毒性更低,但贝沙罗汀可能升高血脂水平,患者需联用降脂药物。新型rexinoid——UAB30在实验室阶段显示出更低的升血脂副作用,目前正在进一步检测中。若临床试验证实其有效性,rexinoids有望成为肺癌预防的常规药物。
维生素A包括视黄醇和β-胡萝卜素。早在唐代,《千金方》即记载动物肝脏可治疗夜盲症。1913年,科学家从鱼肝油中提纯出维生素A。维生素A可预防夜盲症、抗呼吸系统感染、辅助治疗肺气肿等。美国国立卫生研究院(NIH)下属国家癌症研究所(NCI)专门研究维生素A与肿瘤的关系,认为维生素A及其衍生物是肿瘤的有效逆转因子。肿瘤发生分为启动、促进和进展三阶段,维生素A可促使基因改变的细胞发生逆转。
研究还表明,维生素A衍生物对已形成的肿瘤有治疗作用:Swarm发现维生素A衍生物可抑制大鼠软骨肉瘤生长;Bollag发现视黄醇可缩小小鼠乳头瘤,视黄酸类似物可使人鳞状细胞癌和基底细胞癌消退。但大剂量维生素A有毒性,因此当前研究重点在于合成无毒的新型维生素A衍生物用于肿瘤防治。