中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所分子细胞生物学实验室、复旦大学药理研究中心以及同济大学生命科学与技术学院的科学家团队，在《Cell Research》（自然子刊）上发表了关于阿尔茨海默病（AD）的最新研究进展。文章题为“A GPCR/secretase complex regulates β- and γ-secretase specificity for Aβ production and contributes to AD pathogenesis”，通讯作者为裴钢院士，共同作者包括马兰教授。

阿尔茨海默病的主要病理特征包括大脑神经细胞表面因异常淀粉样蛋白斑沉积形成的老年斑（senile plaque）、神经纤维缠结以及神经元死亡。淀粉样蛋白斑主要由细胞内异常产生的大量β淀粉样蛋白（Aβ）在细胞外积聚形成。目前广泛接受的“Aβ假说”认为，细胞外异常沉积的Aβ通过一系列细胞级联反应（包括自由基反应、线粒体氧化损伤和炎症反应等），直接或间接作用于神经元和胶质细胞，最终导致神经元功能异常或死亡，引起认知障碍。

阿尔茨海默病是发生在早老及老年期、以进行性痴呆和精神行为异常为主的中枢神经系统退行性疾病。在老年人死因中，AD仅次于心脏病、肿瘤和中风，位居第四。随着中国社会老龄化进程加速，如何有效预防和早期治疗AD等神经退行性疾病，直接关系到人口质量和全民健康水平，已成为国家战略问题。

既往研究认为，抑制β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶可有效抑制Aβ沉积，理论上可减缓或阻止AD发展。然而，这些酶不仅参与AD病理过程，还调节其他重要信号通路（如Notch信号和钙粘蛋白），因此全面抑制会导致功能紊乱。裴钢院士研究小组发现，β-分泌酶和γ-分泌酶活性可协同促进Aβ生成。这种增强作用与β-肾上腺素能受体（β-AR）和早老素-1（PS1）的相互作用有关，并需要β-AR激活剂诱导的细胞内吞，随后γ-分泌酶进入次级包涵体和溶酶体——这些是Aβ生成的主要场所。

研究进一步揭示，β-AR和γ-分泌酶需与δ阿片受体（δ-opioid receptor）形成复合物，才能共同促进Aβ生成。使用δ阿片受体拮抗剂纳曲吲哚（naltrindole）可有效缓解Aβ生成，且未观察到明显副作用。研究者认为，δ阿片受体可能是阿尔茨海默病的一个潜在治疗靶点。

（生物通 小茜）