线粒体功能障碍是阿尔茨海默病（AD）、额颞叶痴呆（FTD）等多种神经退行性疾病的共同特征，然而由于缺乏精准调控线粒体功能的工具，其因果关系一直难以确证。2025年8月11日发表于《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）的一项突破性研究中，一个国际研究团队开发了一种名为mitoDREADD-Gs的新型基因编码工具，能够特异性增强线粒体功能，并在多种小鼠模型中成功逆转了药物诱导及神经退行性疾病相关的认知障碍。
精准靶向线粒体的创新设计
研究团队基于DREADD（由设计性药物专一激活的设计性受体）技术，将G蛋白偶联受体（GPCR）的Gs亚型特异性地靶向到线粒体。他们通过在受体蛋白上添加线粒体定位信号，构建了mitoDREADD-Gs。当给予惰性的设计性药物氯氮平-N-氧化物（CNO）时，该受体可被激活，从而启动线粒体内部的信号转导。
关键验证实验：
- 亚细胞定位：免疫金标电镜显示，mitoDREADD-Gs精准定位于线粒体内膜，而传统的DREADD-Gs则分布在细胞膜上。
- 功能特异性：仅mitoDREADD-Gs（而非细胞膜定位的DREADD-Gs）在CNO刺激下能够显著增加线粒体膜电位（MitoTracker Red染色增强）和耗氧率（OCR）。
- 信号机制：mitoDREADD-Gs通过激活线粒体内部的蛋白激酶A（PKA），进而磷酸化线粒体呼吸链复合物I的NDUFS4亚基（Ser173位点），最终增强线粒体功能。敲低PKA或表达磷酸化缺陷型NDUFS4（S173F）均可阻断其效应。
逆转药物诱导的遗忘
大麻中的主要精神活性成分Δ9-四氢大麻酚（THC）已知会通过作用于神经元线粒体的CB1受体损害短期记忆。研究团队首先证实，THC通过减少线粒体呼吸导致记忆损伤。随后，他们在小鼠海马中表达mitoDREADD-Gs，并在训练后给予CNO激活该受体。
结果：在物体识别测试中，THC处理的小鼠表现出显著的记忆缺陷（对新颖物体的探索时间减少）。而同时表达mitoDREADD-Gs并接受CNO激活的小鼠，其记忆表现完全恢复正常，与对照组无差异。相反，表达细胞膜定位DREADD-Gs的小鼠则无此保护效应。这证明了直接增强线粒体功能足以对抗外界刺激引起的认知障碍。
挽救神经退行性疾病模型的认知缺陷
研究团队进一步在两种经典的神经退行性疾病小鼠模型中验证了mitoDREADD-Gs的治疗潜力：
- P301S tau蛋白病小鼠（FTD模型）：这些小鼠在9-10月龄时出现海马依赖性记忆缺陷。在海马表达mitoDREADD-Gs后，单次注射CNO即可在24小时内完全逆转其物体识别记忆障碍。效应可持续至少72小时。值得注意的是，即使在6-7月龄（尚未出现明显记忆缺陷的早期阶段）表达该工具，也能预防随后出现的认知下降。
- APP/PS1淀粉样蛋白模型（AD模型）：这些小鼠在12月龄时表现出记忆损伤。同样，海马表达mitoDREADD-Gs并给予CNO后，其记忆缺陷得到显著改善。电生理记录显示，mitoDREADD-Gs激活恢复了这些小鼠海马CA1区的长时程增强（LTP），这是突触可塑性和记忆形成的细胞基础。
临床意义与未来方向
该研究的共同通讯作者、加拿大蒙克顿大学的Etienne Hebert-Chatelain博士指出：“我们的工作首次证明了直接增强线粒体功能本身足以逆转已经确立的认知障碍。这提示线粒体不仅仅是能量供应者，更是认知过程的关键调控节点。mitoDREADD-Gs为我们提供了研究线粒体因果作用的强大工具，同时也展示了一种全新的治疗策略：通过药理学或基因治疗手段增强特定脑区的线粒体呼吸功能，可能对AD、FTD乃至其他与线粒体相关的神经精神疾病有效。”
研究局限与展望：
- 目前仍使用病毒载体和系统注射CNO，距离临床应用尚有距离。
- 需要评估长期激活mitoDREADD-Gs的安全性，如是否会产生氧化应激或代谢紊乱。
- 未来可筛选特异性线粒体Gs激动剂小分子，或开发非侵入性的调控方式（如光遗传学）。
专家点评
BioGuider特邀评论员、神经科学教授张华（音译）博士评价道：“这项研究的创新性在于将GPCR信号与线粒体生物学进行了巧妙的工程学整合。它不仅提供了一种前所未有的研究工具，更重要的是揭示了线粒体PKA信号轴作为认知增强的‘开关’潜能。在AD和FTD等尚无有效疾病修饰疗法的背景下，这种直接‘给电池充电’的思路令人振奋。”
文献来源：
Pagano Zottola, A.C., Martín-Jiménez, R., Lavanco, G. et al. Potentiation of mitochondrial function by mitoDREADD-Gs reverses pharmacological and neurodegenerative cognitive impairment in mice. Nat Neurosci 28, 1844–1857 (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-02032-y