阿尔茨海默症（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，其发病与多种蛋白相关。载脂蛋白E4（ApoE4）是AD的主要遗传风险因子，约65%的AD患者携带ApoE4等位基因，但其致病机制长期不明。近日，格莱斯通研究院神经疾病研究所（GIND）黄亚东博士领导的团队揭示了ApoE4的作用机制，证实ApoE4依赖的学习和记忆障碍源于大脑海马区特定神经元的丧失。研究在线发表于《神经科学》（Journal of Neuroscience）。

核心发现：ApoE4通过非β淀粉样蛋白（Aβ）依赖性方式，导致海马区GABA能神经元丧失，进而引发认知障碍。 GABA能神经元释放抑制性神经递质GABA，而AD患者脑中GABA水平较低。研究显示，即使无Aβ积聚，ApoE4也可引起GABA能神经元死亡。

为验证机制，团队每日给ApoE4小鼠注射戊巴比妥（增强GABA活性），发现小鼠学习和记忆能力恢复。此外，通过遗传手段完全去除小鼠自身的tau蛋白，可终止GABA能神经元丧失和认知障碍。 ApoE4似乎提高磷酸化tau水平，后者最终杀死GABA能神经元。

黄亚东博士表示：“ApoE4通过损害GABA能神经抑制功能影响学习记忆。促进GABA信号或抑制tau可能是治疗ApoE4相关AD的潜在策略。”该研究为AD治疗提供了新靶点。