萎缩性脊髓侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，简称ALS，俗称渐冻人症）是一种渐进且致命的神经退行性疾病，主要影响上运动神经元（大脑、脑干、脊髓）及下运动神经元（颅神经核、脊髓前角细胞），最终导致患者在确诊后通常3-5年内死亡。

近日，美国伊利诺伊大学的研究人员发现了一种机制，将遗传性ALS与常见的散发性ALS联系起来，并指出了新的治疗靶点。相关研究成果已发表于《自然—神经科学》（Nature Neuroscience）杂志的网络版。

论文的作者Scott Brady是伊利诺伊大学芝加哥医学院解剖学和细胞生物学系的教授及主任。他领导的研究小组长期以来关注“快速轴突运输”系统，该系统负责将蛋白质从细胞内沿着神经细胞的长轴突运输到突触末端。Brady教授指出：“轴突运输系统的崩溃会导致多种神经性退化疾病。”

文章的共同作者、伊利诺伊大学芝加哥医学院解剖学和细胞生物学助理教授Gerardo Morfini表示：“轴突运输系统的崩溃使神经元之间无法传递信息，最终选择性地杀死神经元。这种神经元之间联系的丧失导致了萎缩性脊髓侧索硬化症。”

过去的研究表明，遗传性ALS最常见的原因是超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变。然而，遗传性ALS患者仅占所有ALS患者的不到10%，且只有四分之一的遗传性ALS患者发生了SOD1突变。

研究团队发现，突变的SOD1能够激活神经细胞中的另一种酶P38 MAPK，从而引发ALS。激活的P38 MAPK会中断细胞内物质向轴突的运输。

Brady教授提到：“我们不禁疑惑，是什么导致了90%的ALS病例？如何将散发性ALS与遗传性ALS区分开？”

新研究发现，一些散发性ALS患者体内存在一种氧化型的SOD1，这种SOD1部分解折叠，同样能够激活P38 MAPK，导致轴突运输系统崩溃。

研究小组合成了一种针对突变SOD1的单克隆抗体，该抗体能够识别所有SOD1突变体，而不会与正常SOD1发生反应。Brady教授认为，这种抗体可能识别了所有突变体共有的某个关键特征。研究人员证实，该抗体同样可以与氧化型SOD1反应。

Morfini教授指出：“我们发现，除了基因突变，SOD1蛋白的错误折叠同样会暴露出生物活性区域，激活这条信号通路。”

马萨诸塞州大学医学中心的研究人员从9名散发性ALS患者的脊髓中获取了组织样本，证实其中4位患者的样本与抗体发生反应，而来自17名健康对照者的样本则未见反应。这表明SOD1错误折叠是散发性ALS的重要因素。

Brady教授表示：“我们证实，50%的散发性ALS是由于SOD1解折叠所致。如果我们能够找到保护SOD1突变患者的方法，那么同样也能保护SOD1解折叠的患者。”

Morfini教授总结道：“新发现明确了P38在破坏轴突运输中的特殊作用。这不仅为我们提供了治疗靶点，随着大量P38抑制剂研究的开展，将有可能最终帮助到那些ALS患者。”