钙是维持机体细胞正常功能的重要离子，在肌肉收缩、心脏搏动及激素释放等多种生理活动中发挥着关键的调控作用。然而，钙离子过量可能导致严重疾病，例如肌无力、麻醉诱发的致命反应或心脏猝死等。

近日，美国能源部SLAC国家加速器实验室的研究人员利用斯坦福同步辐射光源（SSRL）的X射线技术，首次确定了兰尼碱受体（ryanodine receptor，一种与钙相关的关键蛋白质）的一个疾病“热区”的详细结构。研究团队结合斯坦福同步辐射实验室和加拿大光源研究基地（Canadian Light Source）的数据，发现超过50个突变集中分布在受体的疾病“热区”内。

“直到现在，我们还未能完全了解这些疾病突变的具体定位及其功能，”温哥华英属哥伦比亚大学的首席研究员Filip Van Petegem表示。

兰尼碱受体在骨骼肌和心肌细胞中调控钙离子释放，具有关键功能。此前的低分辨率研究显示，突变集中于受体的三个区域，但由于缺乏详细信息，科学家们一直无法明确这些突变如何引发疾病。

该研究成果已发表在本周的《自然》（Nature）杂志上。Van Petegem及其团队在论文中详细描述了一个“热区”的结构，并推测了突变如何导致受体功能异常，从而引发钙离子快速释放的机制。

兰尼碱受体由约20000个氨基酸组成。研究团队对其中约560个氨基酸序列进行了检测，发现了57个突变，其中56个为单个氨基酸的改变，另一个为35个氨基酸的缺失。Van Petegem指出：“这些突变可能导致类似的疾病效应，但其中一个严重突变甚至无需外界刺激即可引发严重症状。”

在人体静止状态下，心脏中的受体每秒钟开放一次，传递规则的钙脉冲至其他细胞。在骨骼肌中，钙脉冲的频率通常与肌肉收缩的频率相关。受体每次开放时，某些氨基酸会重排以促进钙释放。然而，突变可能导致受体过早开放或更易开放，从而扰乱这一过程。

钙的过早释放会引发细胞产生额外的电信号。在骨骼肌中，这种异常可能在某些麻醉剂的作用下引发致命性体温升高或肌肉衰竭；在心肌中，这可能触发心律失常，导致心源性猝死。科学家估计，每10000人中可能有1人携带这些突变，面临相关疾病风险。

“借助斯坦福同步辐射光源技术，我们能够快速筛选数百个兰尼碱受体结晶样品，并从中获取高质量的结构数据。这项研究为药物设计迈出了重要的第一步，”Van Petegem表示，“这些突变可能为治疗心脏病提供潜在的治疗靶点。”

未来，斯坦福同步辐射光源实验室及其他同步加速器机构计划绘制更多疾病突变聚集的受体“热区”图，以进一步解析该蛋白的复杂功能。

（来源：生物通 作者：何嫱）