天然植物生物碱及其他天然来源药物在抗肿瘤药物中占据领先地位,临床使用量逐年上升,已成为抗肿瘤药物市场的重要组成部分。2000年全球抗癌药物市场总值达236.13亿美元,同比增长3.9%。2003年最畅销的400种处方药中,20种抗癌药品销售额达94亿美元,其中天然植物碱提取药物占37%。天然及半合成紫杉醇销售额近25亿美元,喜树碱衍生物药品超过10亿美元。
在我国抗肿瘤药市场,销售较好的天然植物碱提取药物包括紫杉醇、羟基喜树碱、长春瑞宾、香菇多糖、多西他赛、榄香烯等。这类药物不仅通过干扰癌细胞微蛋白合成发挥主要作用,还具有诱导细胞凋亡、抗血管形成的功能,在抗肿瘤药物中确立了不可替代的地位。临床需求的增长推动了上游原料药市场的火爆。
羟基喜树碱:生产集中,精品不多
羟基喜树碱是从珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminata Decne)中提取的微量生物碱,具有显著抗癌活性,是特色植物生物碱类药物之一。该药选择性抑制拓扑异构酶I,干预DNA复制,常用作抗肿瘤药物。拓扑异构酶抑制剂是一类极具前景的抗癌新药,包括羟基喜树碱、喜树碱衍生物拓扑替康、伊立替康、CPT-11等。目前临床使用的拓扑异构酶I抑制剂均为喜树碱类似物。羟基喜树碱已载入《新编药物学》14版,适应症为肝癌、结肠癌、直肠癌、肺癌及白血病,是中早期结肠直肠癌的主要临床用药。国内外对该类药物的开发已达到高潮,加速了抗肿瘤用药水平的提高。
结肠直肠癌在西方国家约占所有癌症患者的10%~12%,随着饮食结构变化,我国结肠直肠癌发生率上升,已成为常见肿瘤之一,死亡率占4.54%。以往采用外科手术为主的综合治疗,总有效率约50%。羟基喜树碱对拓扑异构酶I的特异性抑制在临床研究中取得突破,术后采用以羟基喜树碱为主的化疗方案,疗效确切、毒副作用较小,受到医生和患者青睐。该品已列入《国家基本医疗保险药品2000年目录》,为天然来源抗肿瘤药甲类药品。
喜树碱衍生物的主要制品是伊立替康,由日本第一制药公司于1994年7月在日本首次上市,商品名Campto;德国安万特开发的伊立替康(开普拓)于1995年5月获FDA批准上市;法玛西亚公司的伊利诺替康商品名Camptosar,1996年6月获FDA批准,现属辉瑞旗下,2003年全球市场为6亿美元。另一药物为葛兰素史克公司的拓扑替康,商品名Hycamtin,1996年5月获FDA批准,2002年销售收入1.46亿美元,2003年增长17%至1.71亿美元。
国内羟基喜树碱注射剂生产厂相对集中,主要由湖北美尔雅(集团)美升药业、黄石飞云制药、广西河丰药业生产。广东东亚制药厂也有少量生产。中国科学院上海药物所2001年研制了粉针剂型,深圳万乐药业、黄石李时珍药业获得粉针剂四类新药生产批件。国内羟基喜树碱原料药主要由吉雄(黄石)药业和重组后的广西河丰药业生产。据中国医药图书馆网统计,广西河丰药业年生产喜树碱原料药约20公斤,但下游产品羟基喜树碱原料药精品产量较少。
2003年国内重点城市样本医院羟基喜树碱用药量居第129位,全国用药金额超过亿元,占6个抗肿瘤植物药物市场份额的8%左右。由于药品特殊性和注射剂GMP认证约束,羟基喜树碱生产相对集中,产销市场平稳上升。尽管有部分厂家产品进入市场,但尚处于起步阶段,不影响现有格局。从社会发展看,羟喜树碱及其衍生物药品仍有较大发展空间。
紫杉醇:国产品竞争已到同质边缘
紫杉醇是一种天然植物类抗肿瘤新药,20世纪60年代末由美国国立癌症研究所(NCI)从太平洋短叶紫杉树皮中提取,分离得到具有紫杉烯环的二萜类化合物。经NCI与施贵宝公司30多年开发,1992年12月获FDA批准上市,商品名泰素,现已在50多个国家上市,主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和卡波济氏肉瘤。
紫杉醇是细胞抑制剂类抗肿瘤药物,通过干扰癌细胞微管蛋白合成发挥抗癌作用,对正常细胞基本无影响。它对大多数实体瘤有强力抑制作用,尤其对晚期卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和卡波济氏肉瘤疗效确切、副作用较小,上市10年来保持较高增长率。此外,它也用于风湿性关节炎、皮肤病症的治疗。产品以注射剂为主,辅以粉针、胶囊剂和凝胶剂。
紫杉醇是施贵宝的独家产品,2000年销售达最高峰15.92亿美元,原料药市场约2亿美元。但同年FDA已原则上同意其作为通用名药上市。随着多家企业生产加盟,紫杉醇处方药价格有所下降,最终有利于广大肿瘤患者。
近几年,紫杉醇在国内已占据抗肿瘤药品30%市场份额,成为抗癌市场中的抢眼药品。2000年用量同比增长1.5倍。2004年上半年国内重点城市样本医院紫杉醇用药居第11位,半年全国用药金额超过亿元,比2003年同期增长41.83%。国内外制剂需求增长带动原料药市场火爆,估计全球紫杉醇原料产量已近500公斤。今后医药工业对紫杉醇原料药的需求量还将上升。
紫杉醇是昂贵的抗肿瘤药物,每公斤原料药售价曾高达数十万美元,使中国红豆杉这一濒临灭绝的天然植物成为致富源泉。近两年全球紫杉醇产量上升,外销竞争激烈,2003年原料药售价约22万美元。由于价格合理化及临床应用扩大,紫杉醇仍有较大利润空间,但同质化、低水平重复建设是商战中急需反思的问题。