大黄素（Emodin, EMO）是一种蒽醌类衍生物，是中药大黄的主要活性单体，具有抗肿瘤等多种药理作用。然而，由于其抗肿瘤活性不足，临床应用受限。近日，中山大学肿瘤防治中心丁岩研究员团队与有机合成教研室合作，以大黄素为先导化合物，人工半合成了4种蒽醌衍生物，并通过动物实验证实这些化合物可通过增加细胞内活性氧（ROS）、降低线粒体跨膜电位，抑制人口腔癌细胞敏感株KB和耐药株KBv200的生长。

化学治疗仍是肿瘤治疗的重要手段，但传统化疗药物如5-氟尿嘧啶、阿霉素、顺铂、长春新碱等虽能通过诱导ROS产生引起细胞凋亡，却常伴有严重不良反应和多药耐药（MDR）问题。我国植物资源丰富，从中药中寻找低毒、高效的化疗药物具有重要研究价值。

丁岩团队从天然药材虎杖中分离获得大黄素（1,6,8-三羟基-3-甲基蒽醌），并对其进行结构改造，获得4种化合物：H-19[1,8-二(二甲氨乙氨基)-3-甲基-6-甲氧基蒽醌]、H-21(1-吡啶乙氨基-3-甲基-6,8-二甲氧基蒽醌)、H-25(1-吡咯烷乙氨基-3-甲基-6,8-二甲氧基蒽醌)、H-28(1-羟丁氨基-3-甲基-6,8-二甲氧基蒽醌)。以KB和KBv200细胞为模型，采用MTT比色法测定细胞毒性，流式细胞仪检测ROS和线粒体跨膜电位。

结果显示，4种蒽醌衍生物均能不同程度抑制KB和KBv200细胞增殖，表现出较强的体外抗肿瘤活性：H-19对KB和KBv200细胞的半数抑制浓度（IC50）分别为1.37 μmol/L和1.42 μmol/L；H-21的IC50分别为13.0 μmol/L和17.9 μmol/L；H-25的IC50分别为8.5 μmol/L和11.7 μmol/L；H-28的IC50分别为7.6 μmol/L和8.6 μmol/L。各药对敏感株KB和耐药株KBv200的IC50相近（P>0.05），提示对MDR肿瘤细胞同样有效。处理12小时即引起ROS显著增加，24小时达峰值；各药均引起线粒体跨膜电位时间依赖性降低，48小时达最大。

丁岩指出，4种化合物的抗肿瘤活性顺序为H-19>H-28>H-25、H-21，且对敏感株和耐药株作用差异不大。构效关系分析表明，抗肿瘤活性与母体结构1、6、8位引入的基团有关，6位甲氧基取代羟基可能是活性增强的条件之一；1、8位被脂肪氨基对称取代可增强细胞毒性。但抗MDR作用是否与此结构相关有待进一步研究。

机制方面，4种化合物可能通过线粒体途径诱导细胞凋亡：ROS增加导致脂质过氧化，干扰线粒体功能，使膜通透性转换孔开放，跨膜电位崩溃，细胞色素C外漏，启动Caspase级联活化，最终引起细胞凋亡。本研究为开发新型抗肿瘤药物提供了重要线索。