武汉大学的研究人员近日在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上发表了一项重要研究，揭示了肝细胞中一种名为TRAF3的蛋白质如何通过调控TAK1信号通路，促进脂肪肝和全身性胰岛素抵抗的发生。这一发现为理解脂肪肝的分子机制提供了新视角，并可能为开发新的治疗策略指明方向。
脂肪肝是一种常见的肝脏疾病，表现为肝细胞内脂肪过度堆积。它不仅是肝硬化和肝癌的前兆，还与心血管疾病密切相关。近年来，越来越多的证据表明，脂肪肝本质上是一种低度炎症反应，常伴随胰岛素抵抗和肥胖。然而，其背后的分子机制尚不完全清楚。
在这项研究中，由武汉大学心血管病研究所副所长李红良教授领导的团队发现，TRAF3在脂肪肝患者和小鼠模型的肝脏中表达显著升高。为了探究其功能，他们利用基因敲除技术，在小鼠肝脏中特异性删除TRAF3基因。结果发现，这些小鼠在高脂饮食喂养后，肥胖、胰岛素抵抗、脂肪肝和炎症反应均明显减轻。相反，过表达TRAF3的转基因小鼠则表现出更严重的症状。
进一步的机制研究表明，TRAF3通过与TAK1蛋白结合，促进TAK1的泛素化和自磷酸化，从而激活下游的IKKβ–NF-κB和MKK–JNK–IRS1307信号通路，同时抑制AKT–GSK3β/FOXO1信号。这一系列事件最终导致肝脏脂质合成增加、胰岛素信号受损，从而促进脂肪肝和胰岛素抵抗的发生。
李红良教授指出：“我们的研究首次揭示了TRAF3在脂肪肝中的关键作用，并阐明了其通过TAK1依赖性信号调控肝脏代谢的机制。这为开发针对TRAF3或TAK1的靶向药物提供了理论基础。” 该研究得到了国家自然科学基金等项目的资助。