急性骨髓性白血病（AML）是一种侵袭性的血癌，影响所有年龄段的人群，通常需要数月的强化化疗和长期住院。其病理机制是骨髓中的异常细胞排挤健康细胞，导致危及生命的感染和出血。几十年来，AML的主流治疗方法变化不大，但每三名患者中仅有不到一人能够存活。
为了鉴定治疗AML的潜在新方法，来自英国韦尔科姆基金会桑格研究所、剑桥大学格登研究所等机构的研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术筛选AML细胞的弱点。他们构建了携带潜在靶基因突变的小鼠白血病细胞，并系统性地测试每个基因，以发现AML细胞存活所必需的基因。
研究人员最终筛选出46个候选基因，其中多数编码RNA修饰蛋白。在这些基因中，METTL3的影响最为显著。他们发现METTL3是AML细胞存活所必需的，但对健康血细胞并非必需，因此成为理想的药物靶标。相关研究成果于2017年11月27日在线发表在《自然》期刊上，论文标题为“Promoter-bound METTL3 maintains myeloid leukaemia by m6A-dependent translation control”。
剑桥大学格登研究所的Tony Kouzarides教授表示：“治疗AML的新方法迫切需求，我们一直在寻找可能成为良好药物靶标的基因。我们鉴定出甲基转移酶METTL3是一个高度可行的AML靶标。这项研究将推动开发特异性抑制METTL3的AML治疗药物。”
在细胞中，蛋白质的产生过程是：DNA转录生成信使RNA（mRNA），随后mRNA翻译成蛋白质。然而，对mRNA的修饰可以控制蛋白质是否产生，这是一种新近发现的基因调控方式——RNA编辑。
发现METTL3为潜在靶标后，研究人员研究了其作用机制。他们发现METTL3蛋白结合到126个不同基因（包括AML细胞存活必需的几个基因）的启动子上。当mRNA产生时，METTL3蛋白将甲基基团添加到这些mRNA的中间部分，这种现象此前未被观察到。
这些位于中间部分的甲基增加了mRNA翻译成蛋白质的能力。当METTL3受到抑制时，甲基无法添加到mRNA上，从而阻止AML细胞产生必需蛋白质，导致细胞死亡。
论文共同第一作者Konstantinos Tzelepis博士说：“这项研究揭示了AML中一种全新的基因调控机制，通过RNA修饰运行。我们发现抑制METTL3的甲基转移酶活性会阻止白血病所需的一整套蛋白表达。这种机制表明，抑制甲基化的药物可能有效抵抗AML，且不影响正常细胞。”
韦尔科姆基金会桑格研究所的George Vassiliou博士说：“AML是一种可怕的疾病，影响全球人群，但几十年来治疗方法变化不大，大多数患者预后仍然较差。我们认为必须创新思维，寻找新的治疗方法。令人兴奋的是，我们在METTL3中发现了一个新药物靶标。希望这一发现能推动开发更有效的疗法，改善AML患者的生存和生活质量。”
原始出处：Isaia Barbieri, Konstantinos Tzelepis, Luca Pandolfini et al. Promoter-bound METTL3 maintains myeloid leukaemia by m6A-dependent translation control. Nature, Published online: 27 November 2017, doi:10.1038/nature24678