摘要：每一次神经元的放电都伴随着即时的能量消耗。随着年龄增长，大脑的“代谢效率”逐渐下降。美国国立卫生研究院（NIH）资助了一项为期五年、耗资330万美元的项目，旨在建立首个全脑理论，解释代谢成本如何影响认知衰退。该研究超越了传统的“淀粉样斑块”假说，利用先进的多尺度模型（从单细胞小鼠数据到人类磁共振成像），确定葡萄糖、乳酸和肌酸等代谢物如何在症状出现前数年预测阿尔茨海默病的发生。
关键事实
- “代谢成本”理论：神经元活动与能量消耗密切相关。当大脑无法通过调整代谢过程来补偿衰老时，认知能力开始下降。
- 超越淀粉样蛋白：大多数研究聚焦于蛋白质斑块，而本研究瞄准“神经代谢耦合”——即大脑网络中血流量、氧气和营养消耗之间的关系。
- 多尺度建模：项目跨越三个生物学层面：
- 微观：小鼠红细胞速度和乳酸瞬变。
- 介观：线粒体活动在皮质网络中的波动。
- 宏观：通过MRI观察人类群体的全脑功能连接。
- 转化挑战：主要目标是弥合“小鼠与人类”之间的差距。科学家曾多次在老鼠身上“治愈”阿尔茨海默病，但该模型旨在识别实际适用于人类患者的共同代谢脆弱性。
- 预测性筛查：最终目标是创建一种筛查工具，在记忆丧失发生前数十年，根据代谢信号识别高危人群。
来源：匹兹堡大学
就像按下开关的瞬间灯泡亮起一样，每次神经元放电时，大脑都会立即付出能量消耗。Bistra Iordanova的职业生涯建立在研究大脑功能的基础上，但随着时间的推移，她不断回到一个尚未充分研究的问题：大脑新陈代谢的“成本”如何影响我们的衰老方式？
“我收集了大量关于血流和大脑神经元活动的数据，”Iordanova说。“我最终纳入了与衰老相关的葡萄糖、乳酸、肌酸和其他大脑代谢物的数据。然后有一天早上，我发现自己掌握了太多信息，真的不知道发生了什么。简单的线性模型不再适用，降维方法也没有我希望的那么有用。”
对于匹兹堡大学斯旺森工程学院生物工程助理教授Iordanova来说，大量数据的涌入为她与电气和计算机工程副教授詹亮的跨学科合作奠定了基础，以建立能够预测大脑健康的综合神经代谢模型。
现在，两人正在共同研究一个为期五年、耗资330万美元的R01 NIH项目——“年龄特异性神经代谢耦合的多尺度模型”，旨在创建关于大脑代谢过程如何影响衰老认知的全脑理论。
超越血流
虽然大多数研究通常将淀粉样蛋白斑块和血流动力学作为阿尔茨海默病（AD）的早期预警信号，但Iordanova和Zhan通过观察葡萄糖、乳酸和肌酸等特定代谢物对大脑活动的影响，重点关注大脑网络中发生的代谢变化。
“大脑需要大量的葡萄糖和氧气才能发挥作用，因为数十亿个相互连接的细胞协同工作，”Iordanova说。“但衰老会导致代谢效率下降，我们的脑细胞必须通过调整代谢过程来维持网络。”
当代谢适应失败时，可能导致认知能力下降和痴呆症。由于遗传、生活方式或其他因素，一些人可能特别易感。最终，这项工作的目标是在能量代谢开始影响认知之前数年，支持高危个体的代谢筛查和治疗的发展。然而，首先，该团队必须使用先进的建模策略来理解他们将收集的大量代谢和神经大脑数据。
多尺度、多物种模型
这种方法将跨越三个不同的生物学尺度。在最小尺度上，他们将使用双光子显微镜量化晚发AD小鼠模型中红细胞速度、神经活动和乳酸瞬变之间的关系。
接下来，广域成像将捕获线粒体活动如何在小鼠的皮质网络中产生涟漪。在最大尺度上，该团队将通过整合动物模型和人类队列的脑部MRI数据，探索新陈代谢对功能性全脑连接的影响。
“我们希望将小鼠细胞水平上的知识与人类非侵入性成像中的知识联系起来，”Iordanova说。“为了建立一个全面的大脑网络理论，我们需要大量不同尺度的可靠信息。”
一旦收集到每个步骤的数据，詹将利用他在大脑网络建模和图论方面的专业知识，构建连接这些复杂大脑数据层的计算架构。
“小鼠和人类大脑的结构不同，当然，我们知道大脑非常复杂，”詹说。“由于许多大脑区域共同发挥作用，阿尔茨海默病等疾病不仅影响单个区域，而且影响整个大脑网络。我们的目标是描述和理解整个大脑网络。”
通过跨学科合作寻求更好的治疗
该项目的最终目标是弥合实验室发现与造福患者的治疗之间长期存在的差距。尽管研究人员拥有大量来自小鼠模型的AD数据，但将这些见解转化为人类仍然是一个挑战。
通过研究代谢因素如何与遗传、性别差异和衰老相互作用，研究小组希望识别出生物信号，最终可以指导更个性化的方法来预防认知能力下降。
“我痴迷于弄清楚如何将我们在阿尔茨海默病小鼠模型中学到的东西转化为对人类有意义的东西，因为转化并非易事，”Iordanova说。
“关于从小鼠到人类的转化，一个常见的俏皮话是，科学家已经多次治愈了小鼠的阿尔茨海默病，但患者和家人仍然每天都在与这种疾病共存。如果我们能够改进跨物种方法，识别共同的代谢脆弱性和某些遗传风险因素，那么也许我们可以在正确的时间为最需要的人制定干预措施。”
尽管Iordanova和Zhan现在合作密切，但之前并不熟悉彼此的工作或他们综合专业知识的潜力，直到几年前在一次放射学活动上偶然相遇。虽然研究本身很有前景，但该团队还希望他们的合作伙伴关系能鼓励更多来自不同领域的工程师和科学家共同开展合作项目。