一项由西班牙庞培法布拉大学（UPF）和基因组调控中心（CRG）领导的国际研究揭示，神经元微外显子（microexons）的异常剪接是导致斑马鱼过度觉醒和失眠的关键生物学机制。这项发表在《科学进展》（Science Advances）上的研究不仅深入阐明了这一过程，还指出其在进化上的高度保守性，为理解人类神经发育障碍如自闭症和精神分裂症中的睡眠障碍和感觉过敏提供了重要线索。

为了生存，动物需要对内外刺激保持适度的警觉性，即觉醒状态。觉醒的精确调控对于维持神经和行为反应的平衡至关重要，避免陷入过度嗜睡或反应迟钝，以及失眠和感觉过敏等极端状态。这些异常状态常与压力和神经发育障碍相关。在发育和成年期，生物体通过替代剪接（alternative splicing）过程产生多样化的蛋白质，以实现对觉醒的精细调控。替代剪接允许基因片段（包括微外显子）的选择性包含或排除，从而生成功能相似但序列不同的蛋白质。

研究团队发现，斑马鱼神经元微外显子的异常存在模式会导致一种以神经活动增强和失眠为特征的过度觉醒状态。这些异常的斑马鱼幼鱼表现出游泳模式的改变和睡眠减少。该研究的第一作者Tahnee Mackensen解释说：“它们睡眠频率更低，持续时间更短，并且入睡所需时间更长。”她补充道：“通过分析这些透明幼鱼的运动，能够回溯鱼的内部状态，这非常引人入胜。”

除了行为上的改变，研究人员还发现，微外显子的错误剪接会改变细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的水平。cAMP是一种重要的细胞内信号分子，负责调节神经元的兴奋性。Mackensen阐明：“异常斑马鱼的神经元持续处于过度兴奋状态。”它们的前脑活动增加，cAMP信号显著升高，这正是导致白天过度活跃的原因。然而，这种过度活跃状态可以通过药理学手段调控cAMP水平来恢复正常。

研究进一步证实，使用化学抑制剂降低cAMP水平，能够使突变斑马鱼的活动恢复到正常水平。反之，通过药物诱导cAMP合成或抑制其降解，从而维持正常斑马鱼体内cAMP水平升高，则会模拟出高度觉醒的行为。这有力地证明了cAMP在驱动觉醒行为中的关键作用。正如科学家所言，“在神经元中，cAMP就像一个调节其活动的‘恒温器’。”

这项在斑马鱼身上进行的研究所观察到的行为和神经变化，与该团队此前在果蝇中发现的模式惊人一致。研究负责人Manuel Irimia解释说：“我们知道这些微外显子的改变会导致鱼类和果蝇的睡眠剥夺。这种机制很可能在包括人类在内的哺乳动物中是保守的，尽管具体方式可能略有不同。”

在人类中，睡眠障碍和感觉过敏在自闭症和精神分裂症等神经系统疾病中非常常见，而这些疾病也常伴有微外显子调控的改变。Irimia承认：“尽管它并非这些复杂疾病的唯一病因，但我们知道蛋白质生产的变化可能导致疾病症状。”他总结道：“从这个意义上讲，研究恢复鱼类觉醒状态的治疗方法是否也能纠正或缓解其他物种的症状，是具有合理性的。”

此外，这个由cAMP调节的觉醒通路也与焦虑和抑郁症有关。因此，Mackensen认为这项研究值得继续深入探索，因为“这可能只是冰山一角”。