限制热量摄入已被证实能够延长小鼠、恒河猴和果蝇的寿命。在某些案例中，这些动物不仅活得更久，而且无病。然而，当热量限制过度时（例如小鼠减少40%的热量摄入），会带来负面后果：感染易感性增加、生殖能力下降以及生长发育迟缓。

科学家们长期探索：是否存在一种方式，既能获得热量限制带来的长寿益处，又能避免其副作用？耶鲁大学医学院Y-Age衰老研究中心的研究团队在《Nature Aging》上发表的一项新研究中，找到了一个潜在答案——一种名为补体成分3（C3）的免疫相关蛋白。

从人类试验出发：CALERIE研究

耶鲁团队此前已证明，适度热量限制（两年内减少14%的热量摄入）的人类受试者，免疫防御能力得到改善，且未出现生长或生殖方面的权衡代价。

在新研究中，Vishwa Deep Dixit教授及其同事分析了参与CALERIE（减少能量摄入长期效果综合评估）试验的42名个体的血浆样本。Dixit指出：“这是同类试验中唯一一项如此严谨且受控、并证明与人类生理学相关的研究。”在试验期间，参与者能够将热量摄入减少11-14%，且没有感到明显的剥夺感。

核心发现：热量限制显著降低蛋白C3

研究人员在纵向血浆样本中检测了超过7000种蛋白质。其中，免疫相关蛋白C3在热量限制后显著降低。

C3引起了科学家的特别兴趣，因为既往研究表明：补体系统（一种参与抵御病原体的蛋白质网络）的激活可能驱动慢性炎症——而慢性炎症正是衰老及年龄相关疾病的主要标志。

“但C3在衰老和慢性炎症中的因果效应此前尚未被确定。因此，我们在研究中发现这一点时感到非常兴奋，”论文共同第一作者、Dixit实验室博士后Hee-Hoon Kim博士表示。

来源追踪：老化脂肪组织中的巨噬细胞

通过对比两年热量限制前后的蛋白质水平，研究人员确定白色脂肪组织（哺乳动物主要的脂肪组织类型）是受热量限制影响的主要部位。

动物实验进一步证实了这一发现。与人类血浆一致，小鼠体内的C3表达随年龄增长而增加。生化和单细胞RNA测序分析显示：

• 内脏白色脂肪组织是衰老过程中C3升高的来源。
• C3由脂肪组织内的年龄相关巨噬细胞（一种重要的白细胞）产生。

“整个过程在开始时是未知的。仅仅缩小到负责产生这种补体蛋白的巨噬细胞亚型就非常具有挑战性，”共同第一作者Manish Mishra博士表示。

关键转折：益处独立于体重减轻

研究人员最初怀疑，体重减轻导致的脂肪组织脱落可能抑制了C3的产生，从而减缓衰老。毕竟，两年适度热量限制后，大多数参与者平均减重约18磅（约8.2公斤）。

然而，当分析参与者的身体质量指数（BMI）时，未观察到体重减轻与补体蛋白减少之间的相关性。

“这表明热量限制对脂肪组织具有独特的益处，并且可能独立于体重减轻，”Kim说。

药物模拟：抑制C3可减少年龄相关炎症

进一步实验中，研究人员使用药物抑制小鼠的C3激活，以模拟热量限制的效果。结果发现：小鼠出现了更少的年龄相关炎症。

这一发现印证了拮抗多效性（antagonistic pleiotropy）理论——由生物学家Peter Medawar于1952年首次提出，用以描述衰老过程：某些在生命早期有益的基因或蛋白，在晚期可能变得有害。

“像C3这样的蛋白质在进化上是为了保护我们免受感染，但随着人类寿命远超祖先，这些分子反过来可能伤害我们。降低C3蛋白水平可能是延长健康寿命的关键。”

—— Vishwa Deep Dixit 教授

未来方向：FDA批准抑制剂的再利用

研究人员目前正在探索：能否使用FDA批准的抑制剂药物，通过抑制C3的产生来延缓人类衰老。

Dixit强调：“我们的想法不是清除抵抗感染所必需的补体系统。相反，目标是恢复平衡。”

对公众的意义

这项研究提供了清晰的生物学路径：

• 适度热量限制（约11-14%）可能足以获得抗衰老益处，无需极端节食。
• 益处主要源于脂肪组织中巨噬细胞功能的调节，而非单纯的体重下降。
• 补体蛋白C3有望成为监测衰老进程和干预效果的生物标志物，甚至成为药物靶点。

文献信息
Mishra, M., Kim, HH., et al. (2026). Exoproteome of calorie-restricted humans identifies complement deactivation as an immunometabolic checkpoint reducing inflammaging. Nature Aging.
DOI: 10.1038/s43587-026-01107-0