血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤血管生成中研究最为透彻的诱导因子，阻断VEGF信号通路已成为多种癌症治疗的重要手段。然而，并非所有肿瘤都对抗VEGF疗法敏感，部分实体瘤存在原发性或获得性耐药，因此寻找替代或补充疗法具有重要的临床意义。近期，两个独立研究团队在《自然》杂志上报道，靶向Delta样配体4（DII4）可能成为一种有效的替代策略。

DII4是一种跨膜蛋白，属于Notch信号通路的配体家族。Notch信号通路在胚胎发育过程中对血管正常形成至关重要，而最新研究表明，DII4在肿瘤血管生成中也发挥关键作用。DII4通过与内皮细胞上的Notch受体结合，调控血管分支和网络形成。在肿瘤微环境中，DII4的过度表达可导致血管异常化，而阻断DII4则能诱导非功能性血管过度生长，从而抑制肿瘤生长。

临床前研究显示，抗DII4抗体或小分子抑制剂在多种对抗VEGF疗法耐药的实体瘤模型中表现出显著疗效，且耐受性良好。与抗VEGF疗法相比，靶向DII4可能通过不同的机制抑制肿瘤血管生成，为患者提供新的治疗选择。此外，联合阻断VEGF和DII4信号通路可能产生协同抗肿瘤效应，进一步改善治疗效果。

尽管DII4靶向疗法仍处于早期临床开发阶段，但其独特的抗血管生成机制和潜在的广谱抗肿瘤活性使其成为极具前景的候选方案。未来研究需进一步优化药物设计，明确最佳适应症和联合用药策略，以推动其临床转化。