在阿尔茨海默病（AD）的病理演变过程中，淀粉样蛋白β（Aβ）斑块与Tau蛋白神经原纤维缠结的协同作用一直是神经科学领域的研究热点。然而，这两种蛋白如何在分子层面实现“跨界”交互，进而驱动病理级联反应，长期以来缺乏明确的机制解释。近日，发表在《Nature Communications》上的一项研究通过高分辨率成像与生物物理分析，阐明了Aβ通过调控Tau蛋白的早期纳米簇状态，进而催化其相分离与聚集的分子机制。

研究团队通过单分子荧光技术发现，Tau蛋白在溶液中并非以单一单体形式存在，而是倾向于形成具有动态平衡的早期纳米簇（nanoclusters）。在生理条件下，这些纳米簇处于一种亚稳态。然而，当Aβ寡聚体存在时，研究观察到一种意想不到的现象：Aβ能够有效地“增溶”这些Tau纳米簇。这一过程实质上增加了溶液中游离Tau单体的有效浓度，从而降低了Tau蛋白发生液-液相分离（Liquid-Liquid Phase Separation, LLPS）的临界浓度。

实验数据表明，Aβ对Tau纳米簇的增溶作用具有高度的特异性。通过改变Tau蛋白的构象动力学，Aβ诱导Tau蛋白进入一种更易于发生液滴形成的构象状态。一旦进入相分离阶段，Tau蛋白在液滴内部的局部浓度急剧升高，这不仅加速了其从液态向凝胶态的转变，还显著促进了病理性纤维化聚集的成核过程。这种由Aβ介导的“催化”效应，解释了为何在AD患者脑内，Aβ的沉积往往先于Tau蛋白的广泛聚集出现，并作为触发因子加速了Tau病理的扩散。

该研究不仅在生物物理层面揭示了AD病理中Aβ与Tau的协同机制，还为药物研发提供了新的思路。如果能够通过小分子药物稳定Tau蛋白的纳米簇状态，防止其被Aβ“增溶”，或许能够从源头上阻断Tau蛋白的异常相分离，从而延缓AD的临床进展。

Journal Reference: Yuan, J., et al. (2024). Alzheimer’s Aβ catalyzes Tau phase separation and aggregation via early nanocluster solubilization. Nature Communications.