过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是细胞核内的一种脂肪酸受体，在能量代谢、脂肪分化和胰岛素敏感性中发挥核心调控作用。PPARγ功能异常与2型糖尿病、心血管疾病和肥胖症密切相关，因此成为治疗2型糖尿病的重要药物靶点。此前已知合成配体（如噻唑烷二酮类药物）通过与PPARγ的配体结合口袋（LBD）结合来激活该受体，但天然配体的激活机制尚不完全清楚。

近日，来自Van Andel研究所和上海药物研究所的研究团队在《自然-结构与分子生物学》（Nature Structural & Molecular Biology）上在线发表论文，揭示了天然配体硝基亚油酸（nitro-linoleic acid）激活PPARγ的分子机制。研究发现，硝基亚油酸不仅能与PPARγ的经典配体结合口袋结合，还能与受体上一个额外的第二结合位点相互作用。这种双位点结合模式增强了配体的亲和力和转录激活活性，解释了为何硝基亚油酸具有高效激活PPARγ的能力。通过解析PPARγ与硝基亚油酸复合物的晶体结构，研究人员明确了关键氨基酸残基在配体识别中的作用，为设计新型抗糖尿病药物提供了结构基础。

这一发现不仅深化了对PPARγ天然调控机制的理解，也为开发更安全、更有效的2型糖尿病治疗药物开辟了新途径。相关论文的doi为10.1038/nsmb.1447。