22q11.2缺失综合征通过影响小脑发育的Tbx1基因相关的颅骨畸形，增加了精神分裂症的风险。这突显了骨骼缺陷等非脑部因素如何影响神经系统疾病。

染色体疾病22q11.2缺失综合征已成为精神分裂症的最强风险因素之一。圣犹大儿童研究医院的科学家在实验室模型和22q患者中均发现了小脑的畸形区域，并将这些畸形归因于不正确的颅骨形成。

此外，研究人员将颅骨畸形与单个基因Tbx1的丢失联系起来。这项研究强调，神经系统疾病可能源于神经系统以外的因素，如颅骨发育缺陷。这些发现发表在《自然·通讯》上。

约30% 的22q患者会发展为精神分裂症。此外，22q中受影响的大基因组区域在许多动物中是保守的，使得22q成为在实验室模型中研究精神分裂症遗传基础的理想选择。

基因缺失阻止颅骨 pocket 形成

Zakharenko先前的研究发现，仅删除一个22q基因Dgcr8就会破坏从称为丘脑的下部大脑区域到听觉皮层（声音被解释的地方）的听觉信息流。大脑的这个区域也与幻听有关，幻听是精神分裂症的一个标志性症状。研究人员称这种信息流的 breakdown 为“丘脑皮层 disruption”。

研究人员注意到22q动物模型中小脑的一个部分畸形，特别是小脑的绒球和旁绒球。大多数神经发育障碍源于在大脑中起作用的基因缺陷，但研究人员将这种畸形与之相关的22q基因Tbx1是出乎意料的。

“Tbx1有趣的是，它在大脑中，特别是在青少年或成年大脑中，表达得不是很好，”Zakharenko说。“相反，它在周围组织中表达，即骨骼、软骨和血管组织。Tbx1根本不太可能直接影响大脑。”

相反，移除Tbx1对大脑发育有间接但显著的影响。骨骼形成依赖于未成熟的成骨细胞正确生长为成熟的骨细胞。Tbx1的移除破坏了这一循环，导致颅骨中通常容纳绒球和旁绒球的 pocket 发育不全。对于一种神经系统综合征来说，这些发现非常不寻常——由于颅骨中没有供这些结构发育的 pocket，它们看起来比正常小得多。通过对数十名22q患者和对比对照组进行磁共振成像研究，证实了绒球和旁绒球的减少。

畸形的颅骨移除了小脑的制衡机制

Zakharenko的团队研究了绒球和旁绒球在大脑中的作用，以更好地理解它们的畸形如何影响行为。“我们发现绒球和旁绒球内的神经回路功能失调，”Zakharenko解释说。

这些区域还控制着一种确保头部运动时视觉稳定并对面部识别至关重要的反射。研究人员发现，这种反射在22q中受损。这可能是精神分裂症研究的一个有价值的线索，因为精神分裂症患者存在面部识别缺陷。

旁绒球也与听觉皮层相连。然而，这种连接的细节尚不清楚。Zakharenko希望未来的研究能更清楚地揭示22q与精神分裂症之间的联系。更具体地说，他希望未来的研究能阐明旁绒球如何影响听觉皮层的功能，并为我们提供导致幻觉的“第二个打击”。

“在我看来，这就像一个垫脚石。我们希望遵循这一事件链，从畸形的颅骨到发育不全的绒球和旁绒球，再到听觉皮层功能障碍，”Zakharenko说。“这将是 extraordinary 的，因为它始于骨骼。”

参考原文： Tae-Yeon Eom, et al. “Tbx1 haploinsufficiency leads to local skull deformity, paraflocculus and flocculus dysplasia, and motor-learning deficit in 22q11.2 deletion syndrome”. Nature Communications. 5 December 2024. DOI: 10.1038/s41467-024-54837-3.