美国乔治敦大学的医学研究人员发现了一种阻断尤文氏肉瘤相关融合蛋白活性的新方法。尤文氏肉瘤是一种罕见的儿童和青少年骨癌，由染色体易位导致EWS-FLI1融合蛋白的产生。该研究成果为开发新型抗癌药物提供了新思路，相关论文发表于《自然·医学》网络版。

研究人员报告称，他们发现了一个小分子NSC635437，并成功对其进行了测试。该小分子可阻止融合蛋白与另一个关键蛋白——RNA解旋酶A（RHA）相结合。RHA与EWS-FLI1结合后，会形成蛋白复合物以控制基因转录，从而驱动肿瘤生长。研究人员表示，尤文氏肉瘤融合蛋白具有高度无序的结构，使其能不断改变形状，因此，这种能够阻断蛋白-蛋白相互作用的分子作用机制非常独特。

此项研究的首席科学家、美国乔治敦大学隆巴迪综合癌症中心的医学博士杰弗里·托雷茨基称，现有的大多数小分子癌症药物集中于抑制单个分子的内在酶活性，但新研究中的药物却阻止了两种蛋白质的相互作用。此前，致癌融合蛋白从未表现出这样的特性，这或许代表了一种全新的药物疗法。

研究人员表示，此项研究为设计治疗其他由蛋白相互作用引起的疾病提供了一种模式，对由基因易位引起的癌症（如尤文氏肉瘤和白血病）治疗来说可能特别有帮助。目前针对融合蛋白的药剂通常通过抑制单一蛋白的酶活性来发挥疗效，例如伊马替尼（Gleevec）可用于治疗慢性粒细胞白血病。但是，尤文氏肉瘤融合蛋白（EWS-FLI1）本身缺乏酶活性，这一差异正是此项研究的重要意义所在。

尤文氏肉瘤由22号染色体上的EWS基因与11号染色体上的FLI1基因发生易位而形成融合基因，该融合基因编码的蛋白是一种无序蛋白，缺乏严密的结构。某些致癌蛋白就具有这样的无序结构，使得传统药物难以靶向。

在探寻尤文氏肉瘤治疗方法的过程中，托雷茨基及其同事首次对尤文氏肉瘤融合蛋白进行了重组。他们发现融合蛋白可黏附于RHA，RHA分子可形成蛋白复合物以控制基因转录。研究人员表示，RHA与EWS-FLI1结合后，其结合体将具有更大的力量来打开或关闭基因，从而促进癌症形成。

研究人员对3000多种分子进行了筛选，最终发现NSC635437分子可阻止EWS-FLI1融合蛋白与RHA相结合。这一发现非常奇妙，因为科学家们此前长期认为蛋白质表面过于光滑，药物分子无法与之灵活结合，蛋白-蛋白相互作用难以被小分子阻断。

之后，研究人员又设计出一种更强的衍生化合物YK-4-279，将其在患有尤文氏肉瘤的两种模型上进行试验后，发现该药物可明显抑制肿瘤生长。与非治疗组相比，使用YK-4-279治疗的模型，其肿瘤细胞减少了80%。

研究人员表示，虽然药物还需进行不断优化，但该研究已显示出抑制蛋白相互作用或可成为一种只针对癌细胞的创新治疗方法。