来自约翰霍普金斯医学院和台湾大学医学院的研究人员发现了两与ARID1A和PPP2R1A卵巢透明细胞癌相关的基因突变，并揭示DNA与蛋白质包裹方式的改变可能通过造成基因被错误激活或关闭而促进肿瘤发展。这一研究成果发表在《科学》（Science）杂志上。

卵巢透明细胞癌是最具侵袭性的卵巢癌之一，临床上并不常见。尽管进行了肿瘤细胞减灭术和术后化疗，晚期卵巢上皮性癌的5年生存率始终停留在30%左右。此前的研究证明ARID1A基因的突变与卵巢透明细胞癌和卵巢子宫内膜样癌的发生有关，但基因变异与子宫内膜异位转化癌的机制仍不清楚。

在最新的研究中，研究人员在卵巢透明细胞癌中寻找基因突变。在分析的42例肿瘤中，57%的肿瘤含有使ARID1A基因失活的突变（ARID1A基因编码的蛋白质负责DNA捆绑，即所谓的“染色质重塑复合物”）。染色质重塑的变化可改变哪些基因被激活或关闭，因此在肿瘤中丧失ARID1A可能导致控制生长的基因不适当表达（或表达丧失）。在人类肿瘤中发现像ARID1A这样的高频突变基因，可为人们提供有关驱动肿瘤生长的分子途径的重要线索。

在这一过程中，研究人员首先纯化了癌细胞，然后分析了来自这些细胞以及从同一批患者血液或正常组织中获取的正常细胞的外显子组序列。研究人员在8例肿瘤患者的253种基因中发现了268处变异。最常出现变异的4种基因为PIK3CA、KRAS、ARID1A和PPP2R1A，以往已有研究将前两者与卵巢透明细胞癌关联，但无关于后两种基因的类似研究。

研究人员应用聚合酶链反应（PCR）扩增和基因测序方法，对另外34例卵巢透明细胞癌患者的上述4种基因序列进行了测定。在42例肿瘤组织中，ARID1A基因的突变率为57%，PPP2R1A基因为7.1%，PIK3CA基因为40%，KRAS基因为4.7%。

此前并无研究将ARID1A和PPP2R1A与卵巢癌联系在一起，这些发现可能有助于开发靶向这些基因的新型生物标志物和疗法。研究人员推测ARID1A是一种抑癌基因，而PPP2R1A是一种癌基因。

研究人员认为，在肿瘤中发现的抑癌基因（如ARID1A）的突变常通过染色质蛋白特异性的改变直接导致癌细胞的表观遗传变化。这些发现可能有助于确定肿瘤众多表观遗传变化中哪些具有选择性的生长优势，而哪些不过是“过客”。未来，此类研究的关键步骤是确认哪些基因的表达特异性地受ARID1A基因失活的调节。

ARID1A基因突变的存在与BAF250a蛋白缺失密切相关。在有ARID1A基因突变的卵巢透明细胞癌和卵巢子宫内膜样癌样本中，BAF250a表达缺失的发生率分别为73%和50%；而无此变异的样本中则分别为11%和9%。研究指出，基因（如ARID1A）的这种可改变转录因子接近染色质方式的缺陷“将有助于解释卵巢透明细胞癌和子宫内膜样癌的发生机制。”