近日，来自纽约大学医学院（NYU）Langone医学中心的研究人员发现了弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的潜在新治疗靶点。该研究揭示了导致淋巴瘤形成的分子机制，相关成果于11月23日发表在《自然》（Nature）杂志上。
文章的资深作者、纽约大学Langone医学中心病理学教授、霍华德·休斯医学研究所研究员Michele Pagano博士表示：“我们在B细胞中发现了一个新型的肿瘤抑制因子——FBXO11蛋白。新研究结果显示，B细胞中FBXO11的缺失或突变可能导致DLBCL的形成。”
DLBCL是成人淋巴瘤中最常见的类型，具有高度异质性，在欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31%，在亚洲国家则超过40%。临床上常表现为迅速增大的无痛性肿块，约三分之一患者伴有B症状（发热、盗汗、体重减轻），骨髓累及发生率为16%。肿瘤主要发生在淋巴结内，约30%以上患者表现为局限的淋巴结外首发病灶。
过去研究发现，大部分DLBCL患者均显示B细胞淋巴瘤6蛋白（BCL6）过量表达。BCL6通过与特异的DNA序列结合，调控对B细胞发育和功能起关键作用的基因转录。在转基因小鼠中，B细胞组成性表达BCL6可诱导形成与人类相似的DLBCL肿瘤，表明BCL6异常与B细胞淋巴瘤密切相关。尽管此前研究已在某些DLBCL患者中证实BCL6过表达是由于基因异位或启动子突变所致，但大部分DLBCL的发病机制仍不清楚。
在这项新研究中，纽约大学Langone医学中心的研究人员发现，泛素连接酶家族成员SCF（Skp1-Cull-F-box蛋白）复合物的重要组分FBXO11在调控BCL6降解中起关键作用。通过B细胞的泛素系统靶向降解BCL6蛋白，细胞内再循环系统帮助限制了不必要的细胞生长，防止恶性转化。FBXO11介导的BCL6降解是防止DLBCL发生的重要机制。
“这些发现揭示了B细胞淋巴瘤中BCL6过表达的分子机制，证实了B细胞中FBXO11突变和缺失是导致淋巴瘤发病的重要原因。这一发现为未来治疗淋巴瘤提供了新的有潜力的治疗策略，”Pagano博士说。
（生物通：何嫱）