斯坦福团队将致癌蛋白“改造”为细胞死亡开关：双头分子TCIP3 11天清除小鼠淋巴瘤

斯坦福大学医学院的研究人员开发出一种双组分实验性分子，能够将B细胞淋巴瘤的主要驱动蛋白“倒戈”，使其反过来触发癌细胞死亡。在小鼠模型中，每日两次给予该化合物后，侵袭性淋巴瘤肿瘤在11天内完全消失。这项研究于2026年发表在《Cell》上，标志着一种历经多年打磨的癌症治疗策略取得重要进展——不是简单地关闭促癌蛋白，而是设计小分子将其与能够激活细胞内置死亡程序的另一种蛋白连接起来。研究团队认为，这种分子重编程策略最终可能超越淋巴瘤，应用于其他癌症和某些自身免疫性疾病。

从“刹车”到“油门”：重新理解BCL6的致癌逻辑

弥漫性大B细胞淋巴瘤是最常见的非霍奇金淋巴瘤，属于血液系统恶性肿瘤。在许多病例中，该疾病由一种名为BCL6的蛋白驱动。在健康免疫细胞中，BCL6附着于DNA，暂时关闭那些通常会阻止细胞生长或启动细胞死亡的基因。这种短暂的抑制为免疫细胞在免疫应答期间增殖争取了时间。一旦免疫威胁过去，其他蛋白会修饰BCL6，使其不再能沉默这些基因，多余的免疫细胞便可通过凋亡——一种受控的程序性细胞死亡——被清除，而不会引发炎症或损伤邻近组织。

问题出在BCL6永久保持活性时。在淋巴瘤细胞中，该蛋白卡在“开启”位置，持续抑制死亡相关基因，使恶性细胞不断增殖。斯坦福团队的目标不止于解除这种抑制。正如共同资深作者、病理学教授Gerald Crabtree所言：“我们试图本质上用癌症的病因来对抗癌症——取癌症的驱动力，然后将其重新布线以激活细胞死亡机制。”他们希望将这些细胞死亡基因推入高度活跃状态，为此采用了化学诱导邻近技术，利用化学连接将通常极少相互作用的分子拉到一起。

TCIP3：一把双面钥匙与“分子胶水”的结构奥秘

研究人员创建了一个名为TCIP3的分子，其功能类似于一把双面钥匙。共同第一作者、研究生Meredith Nix解释道：“一面结合BCL6，另一面结合P300和CBP两种蛋白中的任意一种，这两种蛋白会向附近蛋白添加称为乙酰标记的化学标签。”当乙酰标签加到BCL6上时，该蛋白便失去抑制下游细胞死亡基因的能力。P300和CBP还会在附近的组蛋白上放置乙酰标签，这些组蛋白帮助将DNA包装在细胞内。这些修饰使组蛋白松开对DNA的抓握，为开启基因所需的转录因子打开通道。

这与现有靶向BCL6的药物（通过阻断或降解该蛋白）产生不同效果。Nix将这种差异比作“松开汽车的刹车与踩下油门”：“我们不只是解除BCL6带来的抑制，我们还主动驱动这些细胞死亡基因的表达，这就是为什么我们能获得真正强效的化合物。”

为了解TCIP3为何如此有效，研究人员在原子水平上检查了该化合物。他们结晶出分子复合物并用X射线照射，从而精确观察TCIP3如何连接蛋白。结构分析揭示了一个意外特征：一旦TCIP3将蛋白拉到一起，它们之间形成了若干额外的化学接触。这些相互作用有助于稳定整个复合物，使杂合分子的效果超出研究人员最初的预期。共同第一作者、博士后Sai Gourisankar表示：“我们利用结构研究和生物物理测量确定，TCIP3充当一种分子胶水，将这些蛋白锚定在一起。”利用这些结构信息，化学家们使分子两半之间的连接更加刚性，这有助于保留有利的相互作用，而不是让分子弯曲并损失能量。由此产生的TCIP3化合物在极低浓度下即可杀死实验室培养的淋巴瘤细胞。

小鼠体内11天肿瘤完全消失，并指向自身免疫病新应用

随后，团队在植入人类淋巴瘤细胞的小鼠中测试TCIP3。待细胞发展成肿瘤后，研究人员每日两次用TCIP3治疗动物。Nix说：“到第11天，接受TCIP3治疗的肿瘤完全消失，而对照组动物的肿瘤仍然存在。”接受治疗的小鼠没有表现出明显的毒性迹象，血液检测也未显示炎症信号增加。与此同时，TCIP3还清除了生发中心——依赖BCL6的快速分裂免疫细胞簇，这正是淋巴瘤中发生异常的那类细胞。

这一效应指向该技术的另一个潜在应用。生发中心细胞在包括类风湿关节炎和重症肌无力在内的某些自身免疫疾病中也扮演重要角色。由于这一联系，研究人员认为类似TCIP3的分子最终可能被探索用于治疗这些疾病。

TCIP3尚未准备用于人体。该化合物仍需进一步化学优化，并必须在更多动物物种中测试，才能考虑推进人体临床试验。即便如此，这一更广泛的策略可能具有巨大潜力。研究人员正在使用双价（双头）分子来重定向促癌蛋白的活性，而不仅仅是阻断它们。他们现在正在寻找其他可能易受同类分子配对影响的促癌蛋白。Nix表示：“这可能是一种强大的方法，用于对付其他细胞死亡抑制因子或转录因子，这些因子控制着我们希望在癌症中激活的基因。”

来自MD Anderson癌症中心和AI驱动药物发现平台Deep Origin的研究人员参与了这项研究。该研究由美国国立卫生研究院（ grants CA276167, CA163915, R01CA3044298, MH126720-01, S10OD028697-01, R01CA201380 和 1K99CA296700-01）、霍华德·休斯医学研究所、Mary Kay基金会、Williams基金会、Victor家族基金、Ed and Beatriz Schweitzer、David L. Sze and Kathleen Donahue跨学科奖学金以及PhRMA基金会药物发现博士前奖学金资助。Crabtree是Shenandoah Therapeutics的创始人和科学顾问，该公司拥有斯坦福大学关于本研究中所述TCIP技术的许可。Gray是Shenandoah Therapeutics的创始人、科学顾问和董事会成员。