2006年4月21日，《科学》杂志发表了一项里程碑式的研究，揭示了一种能够改变约60%现有药物作用效果的新方法，在某些情况下可使药物疗效提升数倍。这一发现有望改善心脏病、癌症、糖尿病和关节炎等常见疾病的治疗。该研究描述了一种操纵人类细胞中最重要的信号机制——G蛋白偶联受体（GPCRs）的新策略。

GPCRs是细胞感知外界信号（如营养物质、毒素、激素甚至光线）并启动相应生命过程的关键分子。它们参与视觉信号传递、神经信息传导、白细胞趋化以及心跳节律调控等多种生理过程。此外，GPCR信号在多种重大疾病中扮演核心角色。因此，GPCR已成为20种最畅销药物中12种的作用靶点，包括治疗充血性心力衰竭的Coreg、高血压药物Cozaar、乳腺癌药物Zoladex、焦虑药物Buspar、精神分裂症药物Clozaril，以及Zantac和Claritin等。这类药物全球年销售额高达2000亿美元。

在这项新研究中，研究人员发现了一种在不同于传统位点调节GPCR信号通路的新方法。大多数现有药物通过改变细胞外GPCR的行为发挥作用，而新型药物则旨在影响细胞内的相关信号通路。早期研究表明，这些新发现的“药物候选分子”能更精准地控制与止痛、炎症和心脏病相关的通路，同时不影响正常功能。

研究人员认为，他们找到了一类全新的化合物，可使现有药物更有效，且针对相同疾病。前期临床前试验显示，其中一种化合物能将吗啡的镇痛效果提升11倍。当然，这些新药在临床应用前仍面临诸多挑战。

GPCRs是跨膜受体，其部分结构暴露于细胞外，部分位于细胞内。当配基（如营养物质、毒素、激素）与细胞外表面结合时，受体构象改变，引发细胞内信号级联反应。具体而言，GPCR激活后，其偶联的G蛋白从受体上解离，进入细胞内。G蛋白由α亚基和紧密配对的βγ亚基组成，它们将信号传递至下游效应器。游离的βγ亚基可激活关键酶，如磷脂酶C和磷酸肌醇3激酶。在白细胞中，βγ亚基与磷酸肌醇3激酶结合，触发细胞迁移和攻击入侵病原体的信号。

目前许多畅销药物通过作用于GPCR来发挥疗效。Smrcka博士的研究团队试图设计干扰同一信号通路中更下游环节的药物，即从配基到GPCR，再到G蛋白亚基，最终到细胞内酶的过程。自1994年起，该团队便致力于G蛋白研究，因其控制着细胞内多种蛋白质。早期实验揭示，βγ亚基上存在一个特定的“热点”区域，是亚基与酶相互作用的关键位点。此前研究虽描绘了G蛋白的表面结构，但该研究首次证实该热点是一个多靶标结合位点，可能成为操控G蛋白亚基以治疗疾病的新靶点。

在新研究中，研究人员首先解析了该热点的三维结构，随后利用计算机软件筛选药物分子数据库，寻找能够与热点特定部位紧密结合的分子。这些候选分子需能精确调节热点功能，且足够小以穿越细胞膜进入细胞内发挥作用。通过计算机模拟，研究人员发现一种名为M119的分子与热点具有高亲和力，被选为先导化合物。随后，他们收集了与M119结构类似的化合物，分析微小结构变化对药效的影响。

研究人员重点分析了M119和M201两种化合物，它们均能与热点高效结合。在白细胞实验中，游离的βγ亚基激活了促进细胞追踪感染位点的酶。用M119预处理白细胞后，促炎性酶的活性显著降低。此外，M119还能抑制磷脂酶的活性。这些结果表明，靶向G蛋白βγ亚基热点的小分子有望成为新一代更精准、更高效的药物。