人类基因组中潜伏着古老的病毒遗传遗迹，它们可能影响神经退行性疾病的发展。德国神经退行性疾病中心（DZNE）的研究人员基于细胞培养研究得出了这一结论，相关成果发表于《自然·通讯》期刊。他们认为，这些“内源性逆转录病毒”可能促进异常蛋白聚集体（某些痴呆症的标志）在大脑中的传播，从而成为治疗的潜在靶点。

病毒对神经退行性疾病的影响

长期以来，科学家怀疑病毒感染参与神经退行性疾病的起源和发展。DZNE的实验室研究提出了一种新机制：虽然与病毒相关，但无需外部病原体感染。罪魁祸首是人类基因组中天然存在的“内源性逆转录病毒”。“在进化过程中，来自众多病毒的基因已积累在我们的DNA中。大多数这些基因序列是突变的，并且通常被沉默，”DZNE研究组组长、波恩大学教授Ina Vorberg解释说。“然而，有证据表明，内源性逆转录病毒在某些条件下被激活，并促进癌症和神经退行性疾病。事实上，来自这些逆转录病毒的蛋白质或其他基因产物在患者的血液或组织中被发现。”

使用tau聚集体的实验

Vorberg与来自波恩和慕尼黑的同事一起追踪了这一线索。利用细胞培养，研究人员模拟了人类细胞从内源性逆转录病毒的包膜产生某些蛋白质的情况。具体涉及HERV-W和HERV-K——这两种病毒都存在于人类基因组中，但通常处于休眠状态。研究表明，HERV-W在多发性硬化症中被激活，而HERV-K在神经系统疾病“肌萎缩侧索硬化症”和额颞叶痴呆中被激活。Vorberg团队发现，病毒蛋白促进了所谓的tau聚集体在细胞间的运输。tau聚集体是某些神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病和额颞叶痴呆）患者大脑中的微小蛋白团块。“当然，大脑中的条件比我们的细胞模型系统所能复制的要复杂得多。尽管如此，我们的实验表明，内源性逆转录病毒可以影响tau聚集体在细胞间的传播，”Vorberg说。“因此，内源性逆转录病毒不是神经退行性变的触发因素，但一旦疾病过程已经开始，它们可能会加剧疾病进程。”

病毒运输介质

当前研究及Vorberg团队早期研究表明，病毒蛋白作为tau聚集体的运输介质，因为它们插入细胞膜和所谓的细胞外囊泡的膜中——这些是细胞自然分泌的小脂肪气泡。“对于tau聚集体从细胞到细胞的运输，我们特别看到两条途径：直接接触的细胞之间的转移，以及在囊泡内的运输，囊泡可被视作货物胶囊，从一个细胞传递到另一个细胞，最终与之融合，”Vorberg解释说。“在这两种场景中，膜都必须融合。来自病毒包膜的蛋白质可以促进这一过程。这是因为许多病毒适应了与宿主细胞融合。这是通过病毒在其表面携带的特殊蛋白质实现的。如果这些蛋白质被整合到细胞膜和细胞外囊泡的膜中，那么tau聚集体随后更容易传播，这是可以理解的。”

治疗的起点

在自然衰老过程中，基因的调控可以改变——原本“休眠”的内源性逆转录病毒可能会因此被“唤醒”。事实上，大多数神经退行性疾病的症状直到老年才显现。这提出了两种可行的治疗方法。“一方面，可以尝试特异性抑制基因表达，即再次使内源性逆转录病毒失活。这将解决问题的根源，”Vorberg说。“但也可以从其他地方入手，尝试中和病毒蛋白——例如，使用抗体。”

寻找抗体

研究人员认为，患有tau聚集体的痴呆症患者很可能携带增加量的此类抗体。如果能够分离这些抗体并使用生物技术方法进行繁殖，就有可能开发出一种被动疫苗。因此，Vorberg团队与DZNE在柏林和波恩的同事合作，旨在特异性寻找患者中的此类抗体。此外，科学家们正在考虑抗病毒药物。在细胞培养中，他们已经发现此类药物实际上可以阻止蛋白聚集体的传播。“这是我们将要追求的另一种方法，”Vorberg说。

参考原文： Shu Liu, et al. “Reactivated endogenous retroviruses promote protein aggregate spreading”. Nature Communications. 18 August 2023. DOI: 10.1038/s41467-023-40632-z.