长期以来，自闭症谱系障碍（ASD）在男性中的诊断率大约是女性的四倍，这一悬殊的性别比例让科学家们推测，女性体内可能存在着某种天然的生物保护机制，使其对自闭症的易感性显著降低。然而，这一假说一直缺乏直接的实验证据。如今，一项来自韩国基础科学研究所（IBS）、韩国科学技术院（KAIST）和延世大学的联合研究，通过构建全球首个可存活的纯合CHD8突变小鼠模型，首次提供了令人信服的实证：女性的这种生物保护屏障并非坚不可摧，其有效性完全取决于基因突变的严重程度——当突变足够强烈时，这道屏障会被彻底击穿。
突破胚胎致死瓶颈：创造首个严重自闭症模型
CHD8基因是当前公认的自闭症谱系障碍及多种神经发育障碍（如注意力缺陷多动障碍、智力障碍和精神分裂症）中最重要的遗传风险因子之一。该基因编码的蛋白质是一种染色质重塑因子，其核心功能是调节染色质的结构，从而像一个“主开关”一样，控制着大量与早期脑发育相关的下游基因的活性。然而，此前的研究一直面临一个巨大的技术瓶颈：由于CHD8基因对胚胎发育至关重要，任何试图构建双拷贝（纯合）CHD8突变小鼠的努力，都无一例外地导致了胚胎在发育早期死亡。这使得科学家们只能研究携带单拷贝突变（杂合）的模型，而这些模型通常只表现出相对轻微的症状，极大地限制了对严重自闭症病理机制的研究。
为了攻克这一难题，研究团队创新性地将人类CHD8-Asn2373LysfsX2突变引入到一个特殊的杂交遗传背景（C57BL6/J × 129/Sv）中。这一策略巧妙地绕过了胚胎致死的障碍，成功培育出世界上首批能够存活至成年的纯合Chd8N2373K/N2373K突变小鼠。IBS突触脑功能障碍中心主任金恩俊（Eunjoon Kim）博士表示：“通过这项使用可存活纯合CHD8突变小鼠模型的研究，我们在脑回路和基因水平上全面阐明了严重自闭症的发育机制。” 这一突破性的模型为直接比较轻度与重度CHD8突变对大脑发育、神经活动、行为模式和基因表达的影响提供了前所未有的平台。
突变强度决定性别差异：从“男性专属”到“男女通杀”
利用这一强大的模型，研究团队进行了一系列严谨的对比分析，结果揭示了一个惊人的转变。正如预期，携带单拷贝CHD8突变（杂合）的小鼠，其行为异常几乎完全局限于雄性，这与人类自闭症在男性中更高发的现象高度一致。然而，当研究转向携带双拷贝突变（纯合）的严重模型时，情况发生了根本性变化：雌性小鼠的保护机制似乎完全失效，它们与雄性小鼠一样，表现出了显著且严重的自闭症相关异常。
延世大学的李恩伊（Eunee Lee）教授对此评论道：“我们的发现表明，女性可能拥有针对CHD8相关功能障碍的保护性生物学机制，但严重的突变可以压倒这些保护效应。这为理解自闭症严重程度和性别差异如何因遗传背景和突变强度而异提供了重要见解。” 除了行为学上的改变，纯合突变小鼠还表现出了一系列广泛的生理和结构异常，包括：脑体积显著增大、脑血容量和血流量减少、脑节律（神经振荡）紊乱，以及涉及突触信号传导、RNA剪接和线粒体功能等关键通路的广泛转录组变化。这些变化均是自闭症及其他神经发育障碍的典型病理特征。
进一步的量化分析显示，随着突变严重程度的增加，许多原本在雌雄之间存在的差异（即性别二态性）逐渐减弱甚至消失。这有力地证明了，自闭症中性别差异的生物学基础并非固定不变，而是一个动态的、依赖于基因破坏强度的连续谱。 金恩俊主任补充道：“通过首次证明自闭症的性别差异随突变强度而变化，我们为未来开发同时考虑生物学性别和疾病严重程度的精准治疗药物奠定了重要基础。”
Jinkyeong Kim, Seungjoon Lee, Eunkyu Hwang, et al. “Homozygous CHD8 mutation intensifies ASD phenotypes and attenuates sex differences.” Molecular Psychiatry, 2026. DOI: 10.1038/s41380-026-03646-9