一项由德克萨斯大学MD安德森癌症中心张如刚团队发表于《自然-衰老》杂志的新研究，揭示了核酸结构R-loop的异常核外排是驱动年龄相关炎症（即“炎症衰老”，inflammaging）的关键机制。研究还发现，一种已获批的抗癌药物selinexor（KPT-330）能够阻断这一过程，在动物模型中显著减轻炎症、改善多项衰老相关体征并延长健康寿命。这一发现为干预衰老相关疾病提供了新的潜在靶点和药物路径。
炎症衰老：一个未被满足的治疗靶点
“炎症衰老”是指随着年龄增长而出现的、持续的低度慢性炎症状态。它与多种年龄相关疾病的发生发展密切相关，包括心血管疾病、2型糖尿病、神经退行性疾病以及癌症。然而，驱动这种慢性炎症的分子机制此前尚不完全清楚。
R-loop：从正常结构到“炎症引信”
R-loop是一种在细胞转录过程中形成的三链核酸结构，由一条RNA-DNA杂合链和一条被置换的单链DNA组成。在健康的年轻细胞中，R-loop主要存在于细胞核内，行使正常的生理功能。然而，这项研究发现，在衰老的细胞中，R-loop的代谢发生了显著改变。
关键机制链条：
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异常核外排：衰老细胞中的R-loop不再局限于细胞核。研究团队发现，一种由DDX1和XPO1蛋白组成的复合物，会将R-loop从细胞核“搬运”到细胞质中。
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“弹药”装载：这些被输出到细胞质的R-loop，会与细胞质中的染色质片段结合，形成“复合体”。
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激活警报系统：这个复合体如同一个“警报器”，能够强力激活细胞内的cGAS-STING先天免疫通路。cGAS-STING通路是细胞识别异常DNA并启动免疫反应的关键传感器，其激活最终导致SASP因子的释放，从而驱动慢性炎症。
以药物验证机制：阻断“出口”，缓解衰老
研究团队使用了XPO1抑制剂selinexor（KPT-330）——一种已获批用于治疗多发性骨髓瘤的癌症药物——来验证该机制。其逻辑是：如果药物能阻止R-loop从细胞核“逃离”，是否就能阻断下游的炎症反应？
结果证实了这一假设。在年老小鼠中，使用selinexor后：
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炎症指标显著下降：血浆中的炎症因子水平降低。
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机体功能改善：肝脏纤维化减轻、体脂减少、肌肉流失得到改善。
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健康寿命延长：小鼠的整体生存期显著延长。
这证明了R-loop的核外排是炎症衰老的一个关键驱动环节，也为干预这一过程提供了明确的药理学靶点。
临床转化前景与挑战
1. “老药新用”的潜力：selinexor已在临床中使用，其安全性数据较为成熟，为将其用于对抗炎症衰老相关疾病提供了加速临床研究的可能性。
2. 寻找更精细的靶点：XPO1是负责多种蛋白质和RNA核输出的主要通道，全面抑制其功能可能产生不必要的副作用。因此，未来的研究方向之一是开发更特异性地靶向DDX1或破坏DDX1-XPO1复合物形成的药物，以避免“关闭所有核输出”可能带来的影响。这正如研究通讯作者张如刚教授所指出的，需“开发特异性小分子抑制剂阻断DDX1-XPO1的互作，或者靶向DDX1的分子胶以及蛋白水解靶向嵌合体”，以期达到更特异且副作用更小的治疗效果。
结论
这项研究首次将R-loop的异常核外排与炎症衰老的分子机制直接联系起来，揭示了DDX1-XPO1复合物是驱动这一过程的关键环节。 这一发现不仅阐明了“炎症衰老”的一个关键诱因，更重要的是，它提出了一个潜在的、可临床验证的干预策略。随着对R-loop生物学理解的深入，靶向这一核酸结构或将成为延缓衰老、治疗相关疾病的新方向。
关键词：R-loop、炎症衰老、XPO1、DDX1、SASP、cGAS-STING、selinexor、衰老
原文参考：Zhang, R., et al. (2026). Nuclear export of R-loop by the DDX1 and XPO1 complex promotes senescence-associated secretory phenotype and inflammaging. Nature Aging. DOI: 10.1038/s43587-026-01147-6