概括：由于自闭症谱系障碍（ASD）与100多种不同的基因相关，因此难以找到“一刀切”的药物。然而，研究人员利用斑马鱼创建了“药物-行为”图谱，改变了游戏规则。

在一项研究中，研究团队筛选了774种FDA批准的药物，观察它们如何改变斑马鱼幼虫的行为。通过将这些药物“指纹”与携带特定自闭症突变（如SCN2A和GABRB1）的鱼类行为指纹进行匹配，他们确定了候选药物——特别是左卡尼汀——能够“拯救”或逆转这些症状。

主要事实

• 行为指纹：研究人员发现携带自闭症风险基因的斑马鱼存在特定的睡眠和感觉处理“故障”。
• FDA批准的捷径：通过筛选774种已批准的药物，团队创建了一个包含520种化合物的数据库，这些化合物现在可以“重新利用”以针对自闭症的特定遗传亚型。
• 左卡尼汀的突破：该研究确定左卡尼汀（一种参与脂肪酸代谢的化合物）是逆转由SCN2A和GABRB1基因突变引起的行为和大脑活动缺陷的最佳候选药物。
• 从鱼到人：研究团队通过测试左卡尼汀在人类干细胞来源的神经元上证实了其效果，成功修复了兴奋性网络活动的缺陷。
• 开源发现：耶鲁大学推出了一个可搜索网站，包含所有筛选药物的行为概况，使全球科学界能够加速针对其他遗传疾病的药物发现。

来源：耶鲁大学

近几十年来，斑马鱼已成为科学研究中最有价值的模式生物之一。由于多种原因，包括与人类的高度遗传相似性，这些微小的热带鱼帮助研究人员解开了从肌肉萎缩症到黑色素瘤等疾病的秘密。

现在，耶鲁大学的研究人员希望斑马鱼对自闭症谱系障碍也能发挥同样的作用。

在一项新研究中，研究团队生成了一个包含520种FDA批准药物及其对斑马鱼幼虫基本行为影响的数据库，然后利用该数据库识别能够逆转携带自闭症风险基因突变的斑马鱼异常行为的候选药物。研究人员表示，这些候选药物可能适用于携带特定自闭症风险基因突变的个体。

“由于自闭症谱系障碍具有高度的临床和遗传异质性，确定候选药物具有挑战性，许多正在研究的新药在临床试验中并不有效，”耶鲁大学医学院（YSM）耶鲁儿童研究中心副教授、该新研究的资深作者Ellen J. Hoffman说。“我们的研究强调了对自闭症风险基因进行分层或分组的重要性，以使用基于精准医学的方法来识别潜在的候选药物。”

该研究发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

科学家们已经鉴定出100多个与自闭症密切相关的基因。研究表明，这些基因影响大脑发育中的基本生物过程，例如神经元通讯和基因表达调控。然而，由于对自闭症潜在生物学及其相当大的临床和遗传异质性的了解有限，研究人员一直在努力确定与自闭症相关的候选药物。

但斑马鱼为研究发育中大脑的自闭症风险基因功能和识别新候选药物提供了许多优势。斑马鱼的遗传特征与人类非常相似，易于进行基因操作，可同时破坏多个自闭症风险基因的功能；它们一次产生大量后代，且幼虫易于在实验室中使用，适合大规模药理学筛选。

在之前的研究中，Hoffman和她的同事发现了破坏斑马鱼10种不同自闭症风险基因如何影响基本睡眠和感觉处理行为。在这项新研究中，他们试图利用这些行为“指纹”来预测和测试特定药物，这些药物可以“拯救”或逆转携带特定自闭症风险基因突变的斑马鱼的失调行为。

研究人员首先对不携带任何突变的“野生型”斑马鱼幼虫的基本睡眠和感觉处理行为进行自动分析，筛选了总共774种FDA批准的药物。他们利用统计模型生成了一个包含520种药物的数据库，这些药物无毒且对斑马鱼行为有显著影响。

然后，他们使用一种称为药物行为分析的方法，将携带自闭症风险基因突变的斑马鱼的行为指纹与药物行为指纹进行比较。这使他们能够识别和筛选候选药物，这些候选药物预计可以拯救或逆转携带两个自闭症风险基因突变（SCN2A和GABRB1）的斑马鱼的失调行为。

通过该方法，研究人员揭示了三个主要发现。首先，他们确定了可以挽救与特定自闭症风险基因相关的睡眠失调和感觉处理行为的候选药物。这些候选药物显示了与这些自闭症风险基因相关的中心途径，包括雌激素、微管、线粒体和脂质代谢。其次，他们发现左卡尼汀（一种将长链脂肪酸转运到线粒体中的药物）是两种基因的顶级救援药物，能够挽救斑马鱼失调的行为、脂质代谢途径和基线大脑活动的区域差异。他们还发现，左卡尼汀可挽救携带这些基因突变的人类多能干细胞（hPSC）衍生的谷氨酸能（兴奋性）神经元的网络活动缺陷。第三，根据FDA批准的520种药物的信息，研究人员生成了一个数据库，可用于识别与自闭症风险基因相关的新候选药物。他们创建了一个开源、可搜索的网站，包含所有筛选的774种药物的行为概况，希望这将促进跨不同系统和平台的药物发现。

Hoffman说：“我们的研究结果为研究这些药物机制奠定了基础，作为携带特定自闭症风险基因突变的个体的潜在靶标。我们可以使用我们的药物行为筛选方法来识别越来越多的自闭症风险基因的新候选药物。”

该研究团队还包括共同资深作者、耶鲁大学公共卫生学院（YSPH）生物统计学教授Zuoheng Anita Wang； Kristen Brennand，YSM伊丽莎白·米尔斯和豪斯·詹姆森精神病学教授； Priyanka Jamadagni，儿童研究中心博士后助理；戴毅，YSPH博士候选人；刘云清，YSPH毕业生；以及儿童研究中心的博士后Hellen Weinschutz Mendes。

资金：这项工作得到了美国国立卫生研究院、两国科学基金会、国家遗传学基金会、西蒙斯基金会、斯佩克特基金会、斯韦比柳斯基金会、卡维利基金会、霍华德休斯医学院吉列姆奖学金、自闭症科学基金会、美国国家心理健康研究所和美国国立卫生研究院医学科学家培训计划以及耶鲁大学跨部门神经科学计划的支持。

回答的关键问题：

问：为什么选择斑马鱼？ 斑马鱼与人类约有70%的基因相同，且大脑发育方式非常相似。由于幼虫透明且易于进行基因操作，科学家可以实时观察特定自闭症基因如何同时影响数千条鱼的睡眠、运动和光敏感性。

问：药物行为分析如何工作？ 可以将其想象成一个生物“锁和钥匙”系统。“锁”是由自闭症基因引起的异常行为（例如，鱼无法入睡）。“钥匙”是一种能够产生与健康鱼相反行为的药物。通过将药物与突变匹配，研究人员可以“解锁”恢复正常的大脑功能。

问：这是否意味着自闭症可以治愈？ 还没有。虽然鱼类和人类干细胞的结果令人鼓舞，但这项研究为临床试验提供了“基础”。目标是精准医疗：只有具有特定突变（如SCN2A）的人可能会受益于这种特定药物。