一项由霍华德·休斯医学研究所研究员、波士顿儿童医院遗传与基因组学部门主任Christopher Walsh医学博士、哲学博士，以及Alice Eunjung Lee博士和August Yue Huang博士共同领导的开创性研究，揭示了阿尔茨海默病（AD）与癌症之间一个令人惊讶的联系。研究团队发现，AD的发病机制可能与驱动淋巴瘤和白血病等血癌的相同基因突变有关，为AD的诊断和治疗开辟了新的途径。

Walsh教授强调：“我们发现，在某种程度上，阿尔茨海默病有点像癌症——由驱动血癌（如淋巴瘤和白血病）的相同突变所驱动。这一发现非常有价值，因为我们有许多抗癌药物，其中一些可能对阿尔茨海默病具有治疗潜力。”

阿尔茨海默病患者大脑中发现癌驱动突变

为了深入探究，研究人员对190名阿尔茨海默病患者的脑组织样本以及121名健康对照者的脑组织样本进行了分析，重点检测了149个已知的癌驱动基因。结果显示，阿尔茨海默病患者的样本中含有比健康组织更多的单核苷酸DNA变异。值得注意的是，这些变异反复出现在相同的五个癌驱动基因中，这强烈提示大脑中的小胶质细胞正在特定基因组中积累突变。

小胶质细胞被认为是大脑的“清道夫”，负责清除碎片，并帮助消除受感染、受损或垂死的细胞。长期以来，科学家们普遍认为小胶质细胞局限于大脑内部，与许多在血液中循环的免疫细胞不同，它们不会穿过血脑屏障。

血液细胞与大脑之间意想不到的联系

然而，在小胶质细胞中发现的这些突变通常与血癌相关。这一观察结果促使研究人员进一步在阿尔茨海默病患者的血液样本中寻找相同的突变。他们最初并未预期能找到。

出乎意料的是，来自同一批阿尔茨海默病患者的血液细胞中也携带着相同的癌相关突变。Huang博士表示：“这确实是一个非常意外的发现，它揭示了阿尔茨海默病发病机制的一个全新途径。这项发现意味着，携带癌突变的血液免疫细胞很可能正在进入大脑，并对疾病的发生发展产生影响。”

突变免疫细胞如何助推阿尔茨海默病

研究人员提出了一种新的机制假说：随着年龄增长或损伤，血脑屏障可能被削弱，从而允许来自血液循环的免疫细胞进入大脑。一旦进入大脑，这些免疫细胞可能会转化为小胶质细胞样细胞。与此同时，大脑中积聚的蛋白质团块会触发小胶质细胞增殖并作出反应。那些具有生物学优势的细胞，包括携带癌相关突变的小胶质细胞样细胞，更可能优先扩增。

研究人员认为，这些突变的细胞可能比健康的小胶质细胞创造出更具炎症性和破坏性的微环境。结果，附近的神经元可能受到损害并死亡，从而加速阿尔茨海默病的进展。

阿尔茨海默病检测与治疗的新潜力

这项突破性发现有望最终催生新的阿尔茨海默病风险检测方法。Lee博士指出：“由于活体患者的脑组织难以获取，因此可以开发利用血液样本进行基因筛查的方法，以检测一个人是否携带这些突变，并评估其患阿尔茨海默病的风险。”

在一项随后作为预印本发布在bioRxiv上的研究中，Huang博士和Lee博士发现了更多支持这一关联的证据。他们的分析表明，在血液样本中检测到的癌驱动突变，独立于已知的阿尔茨海默病遗传风险因子APOE4，增加了患阿尔茨海默病的风险。

鉴于此发现，现有用于对抗癌症的药物，特别是那些针对这些特定癌驱动突变的药物，未来可能被重新评估并用于阿尔茨海默病的治疗，为患者带来新的希望。

这项研究由霍华德·休斯医学研究所、美国国家老龄化研究所、美国国立卫生研究院通过人类组织体细胞镶嵌现象（SMaHT）联盟的共同基金以及Suh Kyungbae基金会提供资助。伊坎西奈山医学院也参与了合作研究。