脑部免疫细胞在阿尔茨海默病（AD）中的关键作用日益受到关注，但其在疾病发展过程中的具体变化机制仍不明确。近日，一项发表在《自然-遗传学》（Nature Genetics）上的开创性研究，首次绘制了迄今为止最全面的脑免疫细胞图谱，为理解AD进展提供了新视角。

这项由西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的研究人员主导的研究，识别出一种在阿尔茨海默病进展过程中数量增多的保护性脑免疫细胞亚型，并揭示了驱动这些细胞发挥大脑防御作用的分子通路。这些发现为未来的阿尔茨海默病疗法提供了新的线索。

由董勋·李（Donghoon Lee）博士和帕诺斯·鲁索斯（Panos Roussos）医学博士、哲学博士共同领导的团队，对来自1607名捐赠者前额叶皮层的超过83万个髓系起源的脑免疫细胞进行了分析。这些细胞包括大脑的常驻免疫细胞——小胶质细胞（microglia），以及对调节免疫反应至关重要的血管周巨噬细胞（perivascular macrophages）。这些捐赠者涵盖了广泛的年龄范围和阿尔茨海默病理阶段。

通过如此前所未有的大规模脑组织分析，研究团队识别出由6个亚类组成的13种不同髓系细胞亚型，并详细阐明了这些细胞群在衰老和疾病进展过程中的适应性变化。

至关重要的是，研究人员发现了一种疾病相关的小胶质细胞亚型，其数量随着阿尔茨海默病的进展而显著增加。这些细胞并非促进神经退行性变，而是通过增强其吞噬和清除大脑中有害物质的能力，发挥保护性作用。

该研究进一步确定了一个涉及TREM2、MITF和GPNMB蛋白的分子通路，这是维持这种保护性小胶质细胞状态所必需的。在人体组织和小鼠模型中的实验均表明，这些细胞的益处严格依赖于TREM2信号通路。

“我们的研究提供了迄今为止最清晰的图像，展示了大脑免疫细胞在衰老和阿尔茨海默病期间如何适应，”西奈山遗传学与基因组科学及精神病学助理教授、该论文的第一作者兼通讯作者董勋·李博士表示。“通过识别出似乎能保护大脑的特定免疫细胞及其所依赖的分子信号，我们发现了减缓阿尔茨海默病进展疗法的潜在新靶点。”

除了识别出这种保护性小胶质细胞群，这项研究还有助于解释为何TREM2和APOE等免疫相关基因的遗传变异会增加阿尔茨海默病的风险。最终，这些发现为开发旨在增强大脑自身免疫防御的疗法提供了一个路线图。