免疫系统是机体衰老的关键哨兵。免疫衰老不仅是全身功能衰退的反映，更是多种年龄相关疾病的核心驱动因素。然而，由于免疫系统的高度异质性和复杂性，如何精确量化其衰老状态并识别可干预的靶点，一直是领域内的重大科学挑战。
由中国科学院中国国家生物信息中心、动物研究所及温州医科大学衢州医院等机构的科学家组成的合作团队，成功构建了高精度的人类免疫衰老时钟（HIAC），并鉴定出转录因子RUNX1作为T细胞衰老的功能性“刹车”。该研究发表于《Immunity》。
构建高分辨率免疫时钟：覆盖60年年龄跨度
为定量评估免疫衰老，研究团队利用单细胞多组学数据开发了HIAC。他们对230名覆盖60年年龄跨度的健康个体的外周血样本进行了分析，生成了包含近120万个外周血单个核细胞的高分辨率图谱，并识别出24种免疫细胞亚型。
分析揭示，衰老诱导了免疫格局的深刻重塑，表现为：
- 初始T细胞急剧减少
- 耗竭T细胞和单核细胞显著扩增
这种模式反映了免疫耗竭与慢性炎症并存的状态。
多模态时钟框架：T细胞是最敏感指标
研究团队建立了包含多个层次的免疫衰老时钟框架：
- pAge：基于细胞比例
- tAge：基于细胞类型特异性转录组
- TCRAge：基于T细胞受体库特征
- immAge：整合多模态的综合时钟
其中，immAge预测实际年龄的平均绝对误差为5.66岁。在所有细胞类型中，基于T细胞的时钟模型表现最佳，证明T细胞是外周免疫衰老最敏感的指标。
免疫衰老速度：40岁是关键转折点
研究引入了“免疫衰老速度”概念，将个体分为“年龄加速者”和“年龄减速者”：
- 免疫减速者：呈现更年轻的免疫特征（更高比例的初始T细胞、更低的衰老和炎症相关转录特征），并伴有更好的生理状态（改善的血糖控制、肝功能、心肺功能）。
- 关键转折点：约40岁时出现明显的细胞和转录组重塑高峰，提示中年是免疫衰老加速的关键窗口期和潜在干预时机。
RUNX1：T细胞衰老的“刹车”
通过基因调控网络分析，转录因子RUNX1被确定为核心调控因子：
| 发现 | 意义 |
|---|---|
| RUNX1在CD4+和CD8+ T细胞中随年龄显著下降 | 是年龄相关的 |
| RUNX1缺失（年轻供体T细胞） | 触发细胞周期阻滞、SASP表型、端粒缩短、细胞毒性功能受损 |
| RUNX1过表达（衰老T细胞） | 逆转衰老表型，恢复CD27表达，延长端粒 |
| 体内过继转移实验 | RUNX1过表达的衰老CD8+ T细胞在免疫缺陷小鼠中保持较低的衰老标志物水平 |
机制上，RUNX1结合并激活参与T细胞活化和免疫应答的基因网络，从而维持年轻的转录状态。
结论：从关联到因果的完整证据链
这些发现共同确立了RUNX1不仅是T细胞衰老的生物标志物，更是功能性调控因子——形成了从关联到因果、再到治疗干预的完整证据链。
RUNX1是首个经过验证的、可用于调控人类T细胞衰老的内在靶点。
临床意义与未来方向
- 干预窗口：40岁左右可能是免疫干预的关键时期。
- 治疗靶点：激活或维持RUNX1表达可能延缓或逆转T细胞衰老，改善老年人免疫功能。
- 健康监测：免疫衰老时钟可作为评估个体健康状态和衰老进程的灵敏工具。
文献信息
Ping, J., Zhang, W., et al. (2026). Human immune aging clock identifies RUNX1 as a decelerator of T cell senescence. Immunity.
DOI: 10.1016/j.immuni.2026.02.007