随着年龄增长，我们维持健康血液和强大免疫系统的能力逐渐下降。这主要是因为造血干细胞（HSCs）的功能衰退：它们自我更新能力减弱，倾向于生成髓系细胞而非淋巴系细胞，难以支持有效的免疫应答。

虽然已知多种因素（细胞损伤、基因活性改变、慢性炎症、骨髓微环境变化）共同导致了这一衰退，但这些不同压力如何汇聚并削弱HSCs的具体机制一直不清楚。东京大学和圣裘德儿童研究医院的研究团队在《Nature Communications》上发表的新研究，揭示了一个令人意外的答案。

意外的发现：指向非致死功能

研究团队最初关注的是RIPK3-MLKL信号轴——一个传统上与坏死性凋亡（necroptosis，一种程序性细胞死亡）相关的通路。但当他们观察MLKL基因敲除小鼠的HSCs时，发现了一个意想不到的表型：

在反复给予化疗药物5-氟尿嘧啶（模拟衰老压力）的情况下，MLKL缺失的HSCs其年龄相关功能改变被显著减弱，但HSCs的死亡数量并未出现可检测的差异。

这一观察促使研究团队将焦点转向MLKL的非致死性功能。

核心发现：MLKL在HSC衰老中的新角色

通过结合基因小鼠模型、压力处理、骨髓移植、高分辨率显微镜及代谢分析等手段，研究团队揭示了以下机制：

1. 压力诱导的线粒体定位损伤

• 在炎症、复制压力等衰老相关压力下，HSC中的MLKL被瞬时激活。
• 激活的MLKL不导致细胞死亡，而是定位于线粒体。

2. 直接的线粒体损伤

• MLKL导致线粒体膜电位下降、结构改变、能量产生受损。
• 这些损伤使HSCs表现出典型的衰老特征：自我更新能力下降、淋系分化减少、向髓系偏斜。

3. MLKL缺失的保护作用

• MLKL缺失的HSCs即使在压力或老龄动物中，仍能维持再生能力、产生更健康的免疫细胞、显示更低的DNA损伤、并保护线粒体功能。

关键区别：非转录调控机制

令人关注的是，这些改善并未伴随基因表达或染色质可及性的显著变化。这表明：

MLKL驱动HSC衰老的主要机制是转录后层面和细胞器层面的损伤，而非通过转录调控或炎症。

对衰老与治疗的意义

这项研究将多种衰老相关的压力信号（炎症、复制压力、致癌压力）通过MLKL汇聚到线粒体功能障碍这一共同通路，为我们理解干细胞衰老提供了一个统一的机制框架。

在临床转化层面，该发现具有重要潜力：

• 保护化疗/放疗后的造血功能：抑制MLKL的非致死功能，可能减少化疗或放疗对HSCs的长期损伤，改善癌症幸存者的血液和免疫功能。
• 新型药物靶点：开发线粒体保护性或坏死性凋亡调节药物，可能延缓HSC衰老。
• 更广的干细胞领域：MLKL的非致死功能是否也在其他成体干细胞（如肠道、肌肉干细胞）的衰老中发挥作用，值得进一步探索。

结论

本研究揭示了MLKL作为一个非致死性压力响应因子的先前未被认识的角色。它并非通过诱导细胞死亡，而是通过损伤线粒体来驱动HSC的功能衰退。这一发现重新定义了坏死性凋亡相关蛋白的功能范畴，并为干预造血系统衰老开辟了新途径。

研究团队

该研究由东京大学医学科学研究所的Masayuki Yamashita博士（现任职于圣裘德儿童研究医院）领导，Yuta Yamada博士等共同完成。

文献信息
Yamada, Y., Yamashita, M., et al. (2026). Non-necroptotic MLKL function damages mitochondria and promotes hematopoietic stem cell aging. Nature Communications.
DOI: 10.1038/s41467-026-71060-4