一项发表于《Molecular Psychiatry》的研究发现，在携带SHANK3单倍剂量不足（Sh3⁺/⁻）且原本无显著行为障碍的小鼠中，通过脂多糖（LPS）诱导的系统性炎症可触发持久的运动障碍、焦虑样行为和过度理毛（类自闭症行为）。抗炎治疗可部分逆转这些行为变化。转录组分析显示，神经炎症相关基因上调，突触功能相关基因下调；小胶质细胞过度激活导致突触吞噬增加。该研究为解释约40%的SHANK3单倍剂量不足自闭症患者随时间推移出现社交、沟通或运动技能退化的现象提供了机制基础。
作者： Ingrid Fadelli, Medical Xpress（经 BIOGUIDER 编辑整理）
背景：遗传脆弱性 + 环境触发
自闭症谱系障碍（ASD）影响全球约1/100的儿童。部分自闭症患者携带SHANK3基因突变——该基因编码对突触形成和维持至关重要的蛋白。既往研究表明，约40%的SHANK3单倍剂量不足（仅一个功能拷贝而非两个）的自闭症个体随时间推移会丧失先前获得的社交、沟通或运动技能。研究者假设：这种行为退化可能源于SHANK3缺陷与神经炎症之间的相互作用。
模型系统：从临床观察到临床前模型
研究团队使用Shank3外显子4-22缺失杂合突变（Sh3⁺/⁻） 小鼠——该模型本身无显著行为障碍。通过腹腔注射LPS（脂多糖，一种触发免疫应答的分子）诱导系统性炎症挑战，建立了一个临床前模型。
核心发现
1. LPS挑战后的行为变化
| 时间点 | 野生型（WT）小鼠 | Sh3⁺/⁻（SHANK3缺陷）小鼠 |
|---|---|---|
| 急性期 | 短暂影响 | 短暂影响 |
| 2周后 | 完全恢复 | 持续存在：运动障碍、焦虑样行为、过度理毛（类似于Shank3纯合缺失突变体） |
2. 抗炎治疗逆转行为变化
抗炎治疗部分逆转了LPS诱导的行为变化，包括：
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减少过度理毛
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减轻焦虑样行为
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改善运动技能
3. 分子机制
转录组分析揭示：
| 表达变化 | 涉及的基因/通路 |
|---|---|
| 上调 | 神经炎症相关基因、促炎基因、小胶质细胞标志物 |
| 下调 | 突触功能相关基因 |
| 机制 | TLR4（Toll样受体4）在Sh3⁺/⁻小鼠中升高 → LPS触发后小胶质细胞过度激活 → 突触吞噬增加 → 突触蛋白破坏 |
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解释临床观察：为约40%的SHANK3相关自闭症个体随时间推移出现技能退化的现象提供了机制解释——亚临床感染等轻微免疫事件可能触发神经炎症，在遗传易感背景下导致行为退化。
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治疗靶点：神经炎症信号通路（特别是小胶质细胞激活和突触吞噬）可能是SHANK3相关ASD的潜在治疗靶点。
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临床一致性：作者指出，既往在一个小规模的SHANK3单倍剂量不足患者队列中，亚临床感染触发的显著行为退化对免疫调节剂治疗有反应。
未来方向
作者写道："总之，我们的发现表明，神经炎症增加了Shank3单倍剂量不足小鼠行为障碍的表现度，并为未来研究人类SHANK3相关疾病中行为退化的潜在机制提供了支持。"
后续研究需要：
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在人类中验证这些发现
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开发针对特定遗传脆弱性的ASD个体的新治疗策略
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探索抗炎干预是否能预防或逆转SHANK3相关ASD中的行为退化
文献信息
Qiao, S.-N., Wang, S. E., et al. (2026). Inflammation increases the penetrance of behavioral impairment in Shank3 haploinsufficiency mice—can it explain the behavioral regression in Autism? Molecular Psychiatry.
DOI: 10.1038/s41380-026-03534-2