一项发表于《Molecular Psychiatry》的研究发现，在携带SHANK3单倍剂量不足（Sh3⁺/⁻）且原本无显著行为障碍的小鼠中，通过脂多糖（LPS）诱导的系统性炎症可触发持久的运动障碍、焦虑样行为和过度理毛（类自闭症行为）。抗炎治疗可部分逆转这些行为变化。转录组分析显示，神经炎症相关基因上调，突触功能相关基因下调；小胶质细胞过度激活导致突触吞噬增加。该研究为解释约40%的SHANK3单倍剂量不足自闭症患者随时间推移出现社交、沟通或运动技能退化的现象提供了机制基础。
作者： Ingrid Fadelli, Medical Xpress（经 BIOGUIDER 编辑整理）
背景：遗传脆弱性 + 环境触发
自闭症谱系障碍（ASD）影响全球约1/100的儿童。部分自闭症患者携带SHANK3基因突变——该基因编码对突触形成和维持至关重要的蛋白。既往研究表明，约40%的SHANK3单倍剂量不足（仅一个功能拷贝而非两个）的自闭症个体随时间推移会丧失先前获得的社交、沟通或运动技能。研究者假设：这种行为退化可能源于SHANK3缺陷与神经炎症之间的相互作用。
模型系统：从临床观察到临床前模型
研究团队使用Shank3外显子4-22缺失杂合突变（Sh3⁺/⁻）小鼠——该模型本身无显著行为障碍。通过腹腔注射LPS（脂多糖，一种触发免疫应答的分子）诱导系统性炎症挑战，建立了一个临床前模型。
核心发现
1. LPS挑战后的行为变化
| 时间点 | 野生型（WT）小鼠 | Sh3⁺/⁻（SHANK3缺陷）小鼠 |
|---|---|---|
| 急性期 | 短暂影响 | 短暂影响 |
| 2周后 | 完全恢复 | 持续存在：运动障碍、焦虑样行为、过度理毛（类似于Shank3纯合缺失突变体） |
2. 抗炎治疗逆转行为变化
抗炎治疗部分逆转了LPS诱导的行为变化，包括：
- 减少过度理毛
- 减轻焦虑样行为
- 改善运动技能
3. 分子机制
转录组分析揭示：
| 表达变化 | 涉及的基因/通路 |
|---|---|
| 上调 | 神经炎症相关基因、促炎基因、小胶质细胞标志物 |
| 下调 | 突触功能相关基因 |
| 机制 | TLR4（Toll样受体4）在Sh3⁺/⁻小鼠中升高 → LPS触发后小胶质细胞过度激活 → 突触吞噬增加 → 突触蛋白破坏 |
对临床自闭症的启示
该研究首次在具有遗传易感性的小鼠模型中证明，系统性炎症事件可以触发持久的自闭症样行为退化，且这一过程依赖于小胶质细胞介导的突触吞噬。这提示，对于携带SHANK3突变的ASD患者，控制感染或炎症反应可能有助于预防或延缓行为退化。未来研究可进一步探索抗炎药物（如米诺环素）在ASD治疗中的潜在应用。