白血病俗称血癌，是一种造血系统恶性肿瘤。慢性骨髓性白血病（CML）患者体内生成癌细胞的干细胞通常处于潜伏期，几乎不发生增殖，因此药物很难对其奏效。来自美国哈佛医学院、日本庆应义塾大学等处的研究人员发现，通过抑制一种基因——PML基因——可以激活慢性骨髓性白血病患者体内生成癌细胞的干细胞，使其变得容易受药物攻击。

研究认为，PML基因表达活跃的患者，其体内生成癌细胞的干细胞基本上都处于休眠状态，抗癌药物难以发挥作用。实验显示，患病实验鼠被人为去除PML基因后，其体内生成癌细胞的干细胞变得活跃。研究人员由此认为，PML基因可抑制生成癌细胞的干细胞的活动。进一步，研究人员给患白血病的实验鼠服用抑制PML基因的三氧化二砷，再用抗癌药物进行治疗。结果发现，实验鼠体内生成癌细胞的干细胞以及其他白血病细胞全部消失，且白血病没有复发。

这一研究成果与今年陈竺院士研究组的最新Science文章结论呼应。陈竺团队发现，三氧化二砷在慢性粒细胞白血病（CML）治疗中直接作用于CBL基因，这意味着三氧化二砷同样可应用于与CBL相关的肠癌等多种肿瘤。

三氧化二砷是传统中药砒霜中的主要成分。上世纪70年代，哈医大一院中医科和血液科的医生创造性地将其应用于急性早幼粒细胞白血病（APL，M3型）患者，之后拓展到经维甲酸治疗复发的M3型病例，完全缓解率突破90%。在此基础上，上海陈竺、王振义等学者首次从分子生物学及基因水平揭示了三氧化二砷诱导早幼粒白血病细胞凋亡的机理。此后，全球学者开始将三氧化二砷引入肝癌、淋巴瘤等多种肿瘤的研究领域。

目前的癌症全身性综合疗法常无法遏制晚期肿瘤，即使早期病人在几乎痊愈的情况下，仍有相当一部分病例复发和转移。面对这一现状，科学家提出肿瘤干细胞（CSCs）理论：肿瘤起源于组织干细胞或祖细胞，因自我更新失调控而产生；CSCs驱动肿瘤生长；当前化疗和放疗大多针对增殖和分化的肿瘤主体细胞，而非相对静止、耐药的CSCs，这种静止状态和耐药性最终导致转移和复发。

最新Science文章中，研究人员解析了三氧化二砷治疗APL的分子机制，揭示癌蛋白PML-RARα是砷剂治疗APL的直接药物靶点。三氧化二砷直接与癌蛋白PML端的“锌指”结构中的半胱氨酸结合，诱导蛋白质构象变化和多聚化，继而发生SUMO化、泛素化修饰而被蛋白酶体降解。癌蛋白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋亡，使APL成为人类急性白血病分子靶向治疗取得临床治愈的成功范例。

研究人员基于对前期研究结果的分析，提出砷剂很可能直接靶向PML-RARα癌蛋白。药物分子靶点研究首先需要解决药物标记和示踪难题。三氧化二砷是一种小分子无机化合物，难以标记。研究人员巧妙借助两种有机砷——一种用生物素标记，另一种在与蛋白相邻巯基结合后发出红色荧光信号——证实砷剂在细胞内可直接结合癌蛋白PML-RARα，而未标记的三氧化二砷能竞争性抑制此种结合。进一步的追踪将砷的结合部位定位到癌蛋白上的PML结构域。随后，研究人员利用生物技术合成PML结构域蛋白，通过多种质谱和光谱学分析证实砷通过与半胱氨酸形成砷硫配位共价键结合到PML结构域上。他们又与其他课题组合作，借助结构生物学和生物物理学方法解析了砷与PML蛋白结合的配位模式和局部结构。PML-RARα癌蛋白的PML部分含有锌指结构域，生理条件下与锌结合，研究者通过核磁共振技术发现砷在较高浓度下可以竞争性替换锌与蛋白的结合。接着，他们解析了砷的结合如何决定该癌蛋白的命运：砷剂结合PML结构域后诱导蛋白质构象变化和多聚化，促进其与介导翻译后修饰的酶UBC9之间的相互作用增强，使癌蛋白更容易被SUMO修饰，继而发生泛素化修饰而被蛋白酶体降解。

目前，香港大学医学院及玛丽医院通过10年努力，成功将砒霜研发成口服砷剂药物，用以治疗白血病。病人可把药水带回家自行按剂量饮用，一般每天服用两茶匙，每个疗程为期两年。

专家提醒，虽然随着对砷剂研究的深入，砷剂不再局限于治疗APL，在对肝、肺、胰、胃、骨、淋巴等器官实体肿瘤的治疗中也正发挥作用，但老百姓千万不能私自购买砒霜治疗癌症，必须在医生指导下使用。