中国科学家发现阿片受体相互功能调控新机制：为提高阿片类镇痛剂的镇痛效果提供了一种新策略

1月13日，国际权威学术期刊《神经元》（Neuron）在线发表了中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所与生物化学与细胞生物学研究所合作的研究成果。该研究揭示了δ阿片受体（DOR）通过介导μ阿片受体（MOR）的共降解来负向调控其功能，并开发了一种干扰肽，能够阻断这一过程，从而增强吗啡的镇痛效果并降低耐受性。

吗啡等阿片类药物是目前临床最有效的镇痛药，但长期使用易导致耐受和依赖等副作用。脊髓中阿片肽及其受体组成痛觉抑制性调制系统，其中μ阿片受体（MOR）介导吗啡等镇痛药的作用，δ阿片受体（DOR）则介导内源性脑啡肽的作用。以往研究提示DOR可以与MOR形成异源多聚体，并负向调控MOR介导的镇痛功能，但具体机制尚不清楚。

本研究通过一系列实验发现，阻止MOR进入DOR介导的受体降解途径可以增强MOR介导的镇痛效力。在DOR特异性激动剂刺激下，细胞膜上的DOR和MOR共同被内吞进入细胞内，并主要进入溶酶体进行降解。研究还发现MOR的第一次跨膜段（TM1）介导了其与DOR的结合，因此设计了将帮助大分子穿膜的TAT肽段连接于MOR TM1 C端的干扰蛋白（TAT-TM1），用于解除脊髓痛觉传导通路中两类阿片受体间的相互作用。动物实验表明，注射该干扰蛋白可以阻碍脊髓内的DOR和MOR相互作用，不但提高了吗啡的镇痛效果，而且降低了吗啡的耐受作用。这些结果提示，激活DOR可以造成两类阿片受体的共同内吞和降解，该机制对MOR的脱敏起着重要的调节作用。该研究结果为提高阿片类镇痛剂的镇痛效果提供了一种新策略。

这一成果由神经所研究生何绍球、管吉松和生化细胞研究所研究生张振宁等共同完成。

该工作得到了中国科学院、科技部973项目、国家自然科学基金等项目的资助。