自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育性疾病，其特征在于社交互动和沟通障碍、重复刻板行为以及受限的兴趣模式。尽管遗传因素在ASD中扮演着关键角色，但其发病机制仍未完全阐明。近年来，中枢神经系统中的免疫细胞——小胶质细胞——的功能异常被认为是ASD病理生理学的重要驱动因素之一。小胶质细胞在脑发育过程中负责突触修剪、清除细胞碎片和维持神经环境稳态，其功能障碍可能导致神经回路异常连接和功能失调。
近日，一项发表在《自然-通讯》上的突破性研究揭示了Mll5基因的单倍体不足（haploinsufficiency）如何通过扰乱小胶质细胞的吞噬功能，进而引发小鼠的自闭症样行为，并深入阐明了其背后的分子机制——TREM2-SGK3-GSK3β信号通路的失调。
研究团队首先构建了Mll5基因单倍体不足的小鼠模型。这些小鼠在行为学测试中表现出与人类ASD患者相似的症状，包括社交互动能力显著下降（例如在三室社交测试中与陌生小鼠的互动时间减少）、重复刻板行为增加（如过度理毛和埋弹珠行为），以及超声波发声模式的异常。这些结果强有力地表明，Mll5基因的剂量敏感性对于正常的神经发育和行为至关重要。
为了探究Mll5缺陷导致ASD样行为的潜在细胞机制，研究人员将目光投向了小胶质细胞。他们发现，在Mll5单倍体不足的小鼠大脑中，小胶质细胞的形态和功能均发生显著改变。具体而言，这些小胶质细胞呈现出更少的树突状分支和更趋向于阿米巴样的形态，这通常与激活或功能受损的小胶质细胞状态相关。更重要的是，Mll5缺陷小鼠脑内的小胶质细胞的吞噬功能受到严重抑制。通过体外实验，研究人员观察到Mll5缺失的小胶质细胞吞噬荧光标记的细胞碎片和受损突触的能力明显下降，这提示其在清除大脑有害物质和修剪突触方面的功能可能存在缺陷。
进一步的机制探索揭示了TREM2-SGK3-GSK3β信号通路在Mll5介导的小胶质细胞功能障碍中的关键作用。TREM2（髓系细胞上表达的触发受体2）是小胶质细胞表面的一种关键受体，在调节小胶质细胞的存活、增殖、吞噬作用和炎症反应中发挥核心作用。研究发现，在Mll5缺陷的小胶质细胞中，TREM2的表达水平显著降低。随后的分析表明，TREM2的下调导致其下游信号通路中的SGK3（血清/糖皮质激素调节激酶3）活性异常，进而影响了GSK3β（糖原合成酶激酶3β）的磷酸化和活性。GSK3β是一种广泛参与神经元发育、突触可塑性和炎症反应的激酶，其异常活性与多种神经精神疾病，包括ASD，密切相关。
研究团队通过一系列精密的实验验证了这一机制。他们发现，在Mll5缺陷的小胶质细胞中过表达TREM2或使用GSK3β抑制剂，能够有效恢复受损的吞噬功能。更令人鼓舞的是，在Mll5单倍体不足的小鼠中，通过基因手段或药理学干预来上调TREM2表达或抑制GSK3β活性，不仅改善了小胶质细胞的吞噬能力，还显著缓解了小鼠的ASD样行为。这些结果明确指出TREM2-SGK3-GSK3β信号通路是Mll5介导的ASD样行为的关键调控节点。
这项研究不仅为理解ASD的复杂病理生理学提供了新的视角，更首次建立了Mll5基因、小胶质细胞吞噬功能障碍与TREM2-SGK3-GSK3β信号通路之间的直接联系。鉴于TREM2和GSK3β在多种神经系统疾病中的重要性，这项工作为开发针对ASD的创新性治疗策略提供了有前景的靶点。未来研究将进一步探索Mll5在人类ASD患者中的作用，并评估靶向TREM2或GSK3β的药物在临床治疗ASD中的潜力。
Mll5 haploinsufficiency attenuates microglial phagocytosis through dysregulated TREM2-SGK3-GSK3β signaling and recapitulates ASD-like behaviors in mice. Nature Communications